Judicialis Rechtsprechung

Die Klägerin begehrte die Verlängerung der Zulassung (sog. Nachzulassung) für ein aus der Enzianpflanze hergestelltes Arzneimittel. Mit ihrem Zulassungsantrag hatte sie zum Zwecke des Nachweises der Haltbarkeit (Stabilität) des Arzneimittels Untersuchungsergebnisse bezüglich des Gehalts der in dem Arzneimittel enthaltenen sog. Leitsubstanz Gentiopicrosid vorgelegt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erteilte der Klägerin mit Bescheid vom 12.1.2000 die Nachzulassung unter Auflagen, von denen die allein noch streitige Auflage A.17 folgenden Wortlaut hatte: "Die Richtigkeit der Gehaltsbestimmungen der Leitsubstanz Gentiopicrosid ist zu belegen." Auf die Klage der Klägerin hob das VG die Auflage A.17 auf. Die Berufung der Beklagten hatte Erfolg.

Gründe:

Rechtsgrundlage für die Auflage A.17 ist § 105 Abs. 5a Sätze 1 und 2 AMG, da es sich bei dem hier in Rede stehenden Präparat um ein Fertigarzneimittel im Sinne der §§ 2 Abs. 1, 4 Abs. 1 AMG handelt, das sich gemäß § 105 Abs. 1 AMG bereits am 1.1.1978 in Verkehr befand, innerhalb der Frist des § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG angezeigt wurde und dessen Verlängerung rechtzeitig gemäß § 105 Abs. 3 AMG beantragt wurde. Während § 105 Abs. 5a Satz 1 AMG eine allgemeine Auflagenbefugnis für das Nachzulassungsverfahren enthält, bestimmt Satz 2, dass Auflagen neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben können. Ausgehend hiervon ist die gewählte Auflage erforderlich und ermessensgerecht zur Gewährleistung der pharmazeutischen Qualität des Produkts im Hinblick auf dessen Stabilität/Haltbarkeit.

Die von der Klägerin im Rahmen der Stabilitäts-/Haltbarkeitsuntersuchungen konkret angewandte Methode zur Ermittlung des Gehalts des als Leitsubstanz angenommenen Gentiopicrosids sowie die mit dieser Methode ermittelten (Ausgangs-)Werte der beiden untersuchten Proben, mit denen die Stabilität belegt werden soll, sind mangels nachgewiesener Richtigkeit zu diesem Zweck nicht geeignet.

Zwar kommt es im Rahmen von Haltbarkeitsuntersuchungen grundsätzlich auf den richtigen tatsächlichen (absoluten) Gehalt der Leitsubstanz in den in gewissen Zeitabständen untersuchten Proben nicht an, weil die Stabilität an Hand der (möglichen) Veränderungen zwischen dem Gehalt der Ausgangsmessungen und denen der Folgemessungen beurteilt wird. Eine so verstandene relative Gehaltsbestimmung setzt jedoch voraus, dass die jeweils ermittelten Werte nicht mit (potentiellen) Ungenauigkeiten behaftet sind, weil solche Ungenauigkeiten die Vergleichbarkeit der Werte ausschließen und ihnen damit die Tauglichkeit nehmen, als Grundlage für die Beurteilung der Stabilität des Produkts zu dienen. Mit anderen Worten: Die ermittelten Werte müssen richtig sein, d.h. jeweils den tatsächlichen Gehalt der Leitsubstanz in den ersuchten Proben wiedergeben, weil ansonsten auf ihrer Grundlage keine tragfähige Aussage zum relativen Gehalt im Sinne von möglichen Veränderungen gemacht werden kann.

Der Umstand, dass es hier um den Gehalt einer Leitsubstanz geht, rechtfertigt keine andere Einschätzung. Zwar mag es für Leitsubstanzen im Gegensatz zu wirksamkeitsbestimmenden Substanzen keine in der Rezeptur des Arzneimittels genau festgelegten Werte geben, weil die pharmakologische Wirksamkeit der Leitsubstanz jedenfalls nicht nachgewiesen ist. Dementsprechend mag im Rahmen des Nachweises der Wirksamkeit eines Arzneimittels, von dem keine wirksamkeitsbestimmenden Substanzen, sondern nur Leitsubstanzen bekannt sind, eine Bestimmung des tatsächlichen Gehalts der Leitsubstanzen nicht erforderlich sein. Hier wird der Gehalt der Leitsubstanz Gentiopicrosid jedoch nicht im Zusammenhang mit der Wirksamkeit des Arzneimittels, sondern als Grundlage für Aussagen zu dessen Stabilität (Haltbarkeit) bestimmt. Insoweit kommt es auf den richtigen absoluten Gehalt in der jeweils untersuchten Charge an, der jedoch nichts mit dem absoluten, in einer Rezeptur festgelegten und im Rahmen der Wirksamkeitsuntersuchung zu verifizierenden Gehalt einer wirksamkeitsbestimmenden Substanz zu tun hat.

Eine Richtigkeit der von der Klägerin ermittelten Gentiopicrosidwerte für die beiden untersuchten Proben im Ausgangszeitpunkt kann hier deshalb nicht angenommen werden, weil sie bei ihren Ermittlungen von den Untersuchungsanforderungen und Berechnungsmethoden, wie sie in dem von ihr überreichten wissenschaftlichen Aufsatz mit dem Titel "Quantitative Bestimmung der Bitterstoffe in Wurzeln von Gentiana lutea und Gentiana purpurea mit HPLC" (Planta medica 1980, Vol. 40, S. 55 ff.) beschrieben sind, insoweit entscheidend abgewichen ist, als sie den in dem Aufsatz erwähnten Faktor f nicht bestimmt und dementsprechend auch nicht in die von ihr zur Errechnung des Gentiopicrosidgehalts verwendete Formel eingestellt hat.

Vom Ausgangspunkt zutreffend hat sie eine abgewogene Menge der beiden Proben mit der darin enthaltenen Leitsubstanz mittels des Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie-Verfahrens (HPLC) untersucht und auf diese Weise die von der Leitsubstanz jeweils erzeugte Peakfläche ermittelt. Quasi parallel dazu hat sie eine abgewogene Probe des als externer Referenzstandard eingesetzten Hydrochinon-monomethylether (HCME) analysiert. Da es sich bei der Leitsubstanz und dem Referenzstandard jedoch um unterschiedliche Stoffe oder Verbindungen handelt, stehen die für den Referenzstandard ermittelten Analysewerte (Peakflächen) in keiner direkten Beziehung zu den Werten (Peakflächen) der Leitsubstanz. Insbesondere ist es nicht möglich, allein auf Grund der Werte des Referenzstandards den tatsächlichen absoluten Gehalt der Leitsubstanz in den beiden analysierten Proben zu bestimmen, weil selbst bei der Analyse von zwei Reinsubstanzen mit exakt gleicher Einwaage unter identischen Bedingungen die unterschiedliche molekulare Struktur der Stoffe zu einer unterschiedlichen Absorption des eingesetzten UV-Lichts und damit zu unterschiedlich großen Peaks bzw. Peakflächen führt. Im Hinblick darauf kann die Beziehung zwischen den Analysewerten (Peakflächen) der Proben einerseits und des Referenzstandards andererseits erst mit Hilfe eines sog. Korrelationskoeffizienten (K) hergestellt werden, der dadurch ermittelt wird, dass eine bestimmte Menge des Referenzstandards gegen eine Referenzlösung mit einem genau bekannten Gehalt der Leitsubstanz gemessen wird. Erst nach der Festlegung dieses Korrelationskoeffizienten ist es möglich, aus den Werten (Peakflächen) der Leitsubstanz in den Proben und des Referenzstandards den tatsächlichen absoluten Gehalt der Leitsubstanz zu bestimmen. Die Richtigkeit dieser Überlegung wird durch den erwähnten Aufsatz bestätigt, in dem die Berechnung des konkreten Gentiopicrosidgehalts in der Probe eben mit Hilfe eines Korrelationskoeffizienten - dort als Faktor f bezeichnet - vorgenommen wird. Demgegenüber ergibt sich aus der von der Klägerin mit ihrem Antrag auf Zulassung des Arzneimittels bezüglich der Bestimmung von Gentiopicrosid eingereichten "Prüfvorschrift", insbesondere der dort genannten Formel, dass sie den Gehalt der Leitsubstanz ohne einen Korrelationskoeffizienten ermittelt hat, was nach den vorstehenden Ausführungen methodisch und sachlich unrichtig ist.

Eine exakte Gewichtsbestimmung mit Hilfe eines Korrelationskoeffizienten ist auch nicht deshalb entbehrlich, weil die von der Klägerin gewählte Methode zu verwertbaren und ebenso verlässlichen Ergebnissen führt. Hiervon könnte nur ausgegangen werden, wenn sich das in den untersuchten Proben enthaltene Gentiopicrosid als Leitsubstanz und der Referenzstandard unter veränderten Analysebedingungen (z.B. notwendige Auswechselung von Komponenten der Prüfapparatur, Temperaturunterschiede), die bei wie hier über Jahre angelegten Untersuchungsreihen nicht ausgeschlossen werden können, jeweils exakt gleich verhalten würden in dem Sinne, dass möglicherweise zur Veränderung der Werte (Peakflächen) des Referenzstandards führende Abweichungen der Analysebedingungen zwingend in entsprechender Weise auch die Werte der Leitsubstanz beeinflussen würden. Unabhängig davon, dass diese Prämisse nicht validiert, d.h. ihre Richtigkeit nicht nachgewiesen ist, kann hiervon bereits deswegen nicht ausgegangen werden, weil es sich bei der Leitsubstanz und dem Referenzstandard um unterschiedliche Stoffe handelt, was vom Grundsatz her dagegen spricht, dass sie auf veränderte Bedingungen in exakt gleicher Weise reagieren. Im Hinblick auf die zuvor angesprochenen Änderungen der Analysebedingungen ist abschließend darauf hinzuweisen, dass es hier auch nicht allein um systemimmanente oder methodenbedingte Fehler geht, die sich immer nur in eine Richtung auswirken und keine Auswirkung auf die Richtigkeit der relativen Gehaltsbestimmung haben können.

Da sich bereits aus den vorstehenden Ausführungen die sachliche Rechtfertigung der angefochtenen Auflage ergibt, braucht nicht mehr darauf eingegangen zu werden, dass sich auch aus den auf der Grundlage von § 26 Abs. 1 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien (vgl. 1. Abschnitt, Teil I, Nr. 3.2.2.8 lit. b) in der Fassung vom 11.10.2004), ergibt, dass die im Rahmen der Haltbarkeitsprüfung zur Beurteilung der Stabilität durchgeführten Analyseverfahren zu validieren sind. Anhaltspunkte dafür, dass die Richtigkeit der Verfahren bzw. der mit den Verfahren gewonnenen Ergebnisse nicht Bestandteil der Validierung ist oder aber nur eine eingeschränkte Validierung zu erfolgen hat, wenn die Stabilität an Hand des Gehalts einer Leitsubstanz ermittelt wird, liegen nicht vor.

Ende der Entscheidung