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Die nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG erforderliche ausreichende Begründung, dass bei einem Kombinationspräparat jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die plausible Darlegung eines positiven Beitrags jedes Bestandteils reicht nicht aus.

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BUNDESVERWALTUNGSGERICHT IM NAMEN DES VOLKES URTEIL

BVerwG 3 C 3.03

In der Verwaltungsstreitsache

hat der 3. Senat des Bundesverwaltungsgerichts am 16. Oktober 2003 durch den Vorsitzenden Richter am Bundesverwaltungsgericht Prof. Dr. Driehaus sowie die Richter am Bundesverwaltungsgericht van Schewick, Dr. Borgs-Maciejewski, Liebler und Prof. Dr. Rennert

ohne mündliche Verhandlung für Recht erkannt:

Tenor:

Die Revision der Klägerin gegen das Urteil des Oberverwaltungsgerichts Berlin vom 7. November 2002 wird zurückgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Revisionsverfahrens.

Gründe:

I.

Die Beteiligten streiten über die Zulassung eines Arzneimittels, das mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält (sog. Kombinationspräparat).

Das klagende Pharmaunternehmen begehrt die arzneimittelrechtliche Zulassung des Kombinationspräparats Ibucodal (Kapseln) mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Ibuprofen (400 mg) und Codeinphosphat-Hemihydrat (25 mg) für das Anwendungsgebiet "mittelstarke bis starke Schmerzzustände" und mit der Dosierungsempfehlung für Erwachsene: "initial 1-2 Kapseln bei einer Tageshöchstdosis von 4-6 Kapseln". Mit ihrem Zulassungsantrag legte die Klägerin im Jahre 1989 zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats eine Reihe klinischer Studien vor und verwies im Übrigen auf die Aufbereitungsmonografien zu beiden Einzelstoffen. 1992 bemängelte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: Bundesinstitut) in einem Bericht an die Klägerin unter anderem die klinischen Unterlagen: Es lägen keine Studien vor, die den positiven Beitrag der beiden Bestandteile zur Beurteilung der Kombination für die einfache und doppelte Einmaldosis belegen könnten. Die Sinnhaftigkeit der maximalen Einzeldosis von 800 mg Ibuprofen zur Analgesie (= Schmerzlosigkeit) sei ebenso wenig nachgewiesen wie die Sicherheit des Präparats bei längerer Anwendung. Daraufhin reichte die Klägerin eine klinische Studie von Wagner (1993/94) sowie eine humanexperimentelle Studie von Bromm (1994) nach.

Mit Bescheid vom 23. August 1995 versagte das Bundesinstitut die Zulassung mit der Begründung, die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels sei nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet und es fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur therapeutischen Wirksamkeit leiste. Nach der Monografie für Ibuprofen betrage die maximale Einzeldosis in der Indikation Analgesie 400 mg; es sei kein Erkenntnismaterial zur analgetischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Ibuprofen in der hier vorgesehenen maximalen Einzeldosis von 800 mg eingereicht worden. Zur Begründung des Beitrags beider arzneilich wirksamen Bestandteile zur Beurteilung der Kombination sei nur die Studie von Wagner von der Anlage her als klinische Prüfung geeignet. Diese Studie habe aber keine statistisch signifikante Überlegenheit des Kombinationspräparats gegenüber Ibuprofen allein ergeben.

Den Widerspruch der Klägerin wies das Bundesinstitut durch Bescheid vom 9. November 1995 zurück.

Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin vorgetragen, der positive Beitrag des Codeins sei anhand der Studien von Wagner, Bromm, Mc Quay und Sunshine nachgewiesen; daraus ergäben sich ein früherer Wirkungseintritt, eine höhere Schmerzlinderungsrate sowie eine längere Wirkungsdauer der Kombination. Im Übrigen seien die Anforderungen an eine Begründung des Beitrags eines Wirkstoffs zur positiven Beurteilung des Gesamtpräparats wesentlich geringer als die Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Es genüge insoweit eine plausible Darlegung. Die Kombination müsse nur sinnvoll, aber nicht notwendig besser wirksam sein. Die Sinnhaftigkeit der maximalen Einzeldosis von Ibuprofen in der Analgesie ergebe sich bereits aus der Monografie. Sie lasse den Schluss zu, dass die analgetische Wirkung dosisabhängig sei. Dies sei auch in der Meta-Analyse von Bromm (1996) nachgewiesen worden. Abgesehen davon, dass eine klinische Prüfung bei der hier in Rede stehenden neuen Kombination bekannter Stoffe nicht verlangt werden dürfe, seien solche Studien eingereicht worden. Die humanexperimentellen Studien von Bromm seien klinische Studien.

Die Klägerin hat neben der Verpflichtung der Beklagten zu der beantragten Zulassung hilfsweise die Zulassung mit einer Einzeldosis von einer Kapsel beantragt.

Die Beklagte hat die Auffassung vertreten, das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial sei weder geeignet die Überlegenheit der Kombination über die Monosubstanz Ibuprofen 400 mg noch die Sinnhaftigkeit der Verdopplung der maximalen Einzeldosis auf 800 mg Ibuprofen zu belegen. Es sei aktueller Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis, dass Einzeldosen von mehr als 400 mg Ibuprofen keinen Gewinn an analgetischer Wirkung erbrächten.

Mit Urteil vom 14. Oktober 1999 hat das Verwaltungsgericht der Klage mit dem Hauptantrag stattgegeben. Die therapeutische Wirksamkeit der Kombination sei von der Klägerin auch in der doppelten (Einzel-)Dosierung mit 800 mg Ibuprofen belegt. Des Weiteren habe die Klägerin anhand der Studie von Mc Quay, Sunshine und Wagner eine ausreichende Begründung dafür geliefert, dass in der Kombination durch den Zusatz des Codeins die Wirkung schneller bzw. anfänglich stärker eintrete, was gerade in der Schmerztherapie einen positiven Beitrag zur Beurteilung der Kombination darstelle.

Auf die Berufung der Beklagten hat das Oberverwaltungsgericht dieses Urteil geändert und die Klage abgewiesen. Es hat ausgeführt, der Zulassung des Arzneimittels stehe der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG entgegen. Die dort geforderte besondere Begründung für Kombinationsbestandteile präzisiere den allgemeinen Grundsatz, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Maßgeblich für die Beurteilung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seien die vom Antragsteller vorzulegenden Unterlagen. Aus ihnen müsse sich auch die Begründung dafür ergeben, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil eines Kombinationsarzneimittels einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste.

Bei Ibucodal handle es sich um eine neue Kombination bekannter Stoffe. Die Klägerin habe nicht ausreichend begründet, dass durch die Beifügung von Codein die von ihr in Anspruch genommene bessere therapeutische Wirkung - sei es eine frühere, stärkere oder länger andauernde Schmerzreduzierung - gegenüber dem Einzelstoff

Ibuprofen erreicht werde. Die vorgelegten Unterlagen ließen den erforderlichen Schluss auf einen positiven Beitrag des Codeinanteils in der einfachen wie in der doppelten Einmaldosis nicht zu. Die Monografien zu Ibuprofen und Codein träfen keine Aussagen zu einer Kombination. Zwar gebe es Anzeichen dafür, dass sich die analgetischen Wirkungen der Stoffe ergänzen könnten. Gesicherte pharmakologische Erkenntnisse lägen dazu aber nicht vor. Auch die Empfehlung der WHO, nicht-steroidale Analgetika mit gering dosierten Opiatderivaten zur Behandlung von Tumorschmerzen nach Versagen nicht-steroidaler Analgetika zu kombinieren, entbinde die Klägerin nicht von der Begründung der konkreten Kombination und Dosierung.

Die bibliografischen Unterlagen seien als Kombinationsbegründung ebenfalls nicht ausreichend. Die Studie von Mc Quay habe zwar in einzelnen Punkten eine Überlegenheit der Kombination in der Schmerzlinderung ergeben. Die Zahl der Probanden sei aber verhältnismäßig gering und die Studie nicht-konfirmatorisch angelegt gewesen. Außerdem werde sie durch die übrigen Studien, die teilweise positiv, teilweise negativ ausgefallen seien, nicht hinreichend gestützt. Allerdings sei zuzugeben, dass die Untersuchungen überwiegend einen einheitlichen Trend zur Überlegenheit der Kombination über den Einzelstoff Ibuprofen aufzeigen konnten. Ein bloßer Trend könne aber bei der Kombinationsbegründung ebenso wenig akzeptiert werden wie bei der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels allgemein. Lasse sich nach alledem kein einheitliches Bild der therapeutischen Wirkungen der Kombination in beiden Dosierungen im Vergleich zu Ibuprofen allein gewinnen, so müssten die sich aus dem bibliografischen Material ergebenden Hinweise durch eine klinische Studie verifiziert werden.

Der Versuch der Klägerin, dies durch eine doppelblind, randomisiert dreiarmig angelegte klinische Studie von Wagner zu erreichen, sei fehlgeschlagen. Die Studie sei abgebrochen worden, weil sich ergeben habe, dass beim Hauptzielkriterium der Schmerzlinderung über sechs Stunden der Erfolg bei beiden Prüfgruppen nahezu identisch war. Die Tatsache, dass die erste Messung eine halbe Stunde nach Medikamentengabe einen statistisch signifikanten Rückgang des Schmerzes zugunsten der Kombination erbracht habe, könne nicht berücksichtig werden. Die Arzneimittelprüfrichtlinien ließen einen Rückgriff auf vom Prüfplan nicht erfasste Prüfparameter nicht zu. Wenn sich der pharmazeutische Unternehmer einer klinischen Studie bediene, müsse er die hierfür geltenden Vorgaben einhalten.

Eine Absenkung des Wahrscheinlichkeitsmaßstabes zugunsten eines bloßen Trends bei der Kombinationsbegründung liefe dem Grundsatz der Arzneimittelsicherheit zuwider. Der Kombinationspartner Codein sei ein Morphinderivat mit Suchtpotential, das nur deshalb nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterfalle, weil es im Vergleich zu anderen Opiaten erheblich schwächer wirke. Das ändere aber nichts daran, dass es bei hoch dosiertem und lang dauerndem Gebrauch erhebliche Nachteile und Nebenwirkungen habe. Ohne eine klare Feststellung der positiven Wirkungen lasse sich die vom Gesetz vorgeschriebene risikogestufte Bewertung nicht vornehmen.

Ergänzend sei darauf hinzuweisen, dass die Überlegenheit der maximalen über die einfache Einmaldosis in Bezug auf den Ibuprofen-Anteil ebenfalls nicht belegt sei. Zwar sehe die vorliegende Monografie eine maximale Einzeldosis von 800 mg vor, ohne nach Indikationen zu unterscheiden. Diese Vorgabe sei aber mit Unsicherheit behaftet, weil die Kommission eine Überarbeitung gerade in diesem Punkt beabsichtigt hätte, als die Fortschreibung der Monografien vom Gesetzgeber beendet wurde. Außerdem habe eine doppelblinde randomisierte Studie von Laska keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Ibuprofen 400 mg und 800 mg ergeben. Die Studien von Bromm hätten einerseits eine Überlegenheit von Ibuprofen 800 mg gegenüber Ibuprofen 400 mg und andererseits eine Gleichwertigkeit von Ibuprofen 400 mg mit Placebo ergeben. Letzteres widerspreche allen sonstigen wissenschaftlichen Erkenntnissen. Ersteres stehe im Widerspruch zu vergleichbaren Studien von Nielsen. In der Fachliteratur werde demzufolge allgemein angenommen, dass der maximale schmerzlindernde Effekt von Ibuprofen bei 400 mg erreicht werde.

Gegen dieses Urteil hat die Klägerin die vom Berufungsgericht zugelassene Revision eingelegt. Sie rügt die Verletzung materiellen und formellen Rechts.

In erster Linie macht die Klägerin geltend, das Berufungsgericht habe § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG fehlerhaft ausgelegt. Dort werde nur eine "ausreichende Begründung" für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats verlangt. Nach Wortsinn und systematischem Zusammenhang bedeute dies die Notwendigkeit einer plausiblen Darlegung. Von einem Nachweis, wie ihn das Berufungsgericht und die Beklagte verlangten, sei im Gesetz keine Rede. Dass das Gesetz diese Begriffe genau unterscheide, ergebe sich aus § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wo im Zusammenhang mit der fehlenden Wirksamkeit des (Gesamt-)Arzneimittels ausdrücklich ein Nachweis durch den Antragsteller gefordert werde. Durch diese Regelung, die durch das 5. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (5. AMG-ÄndG) vom 9. August 1994 (BGBl I S. 2071) in das Arzneimittelgesetz eingefügt wurde, sei auch der argumentative Hintergrund des Urteils des Bundesverwaltungsgerichts vom 14. Dezember 1993 entfallen.

Dem Erfordernis einer plausiblen Darlegung des positiven Beitrags beider Bestandteile von Migränerton-Zäpfchen habe die Klägerin ohne Zweifel genügt.

Das angefochtene Urteil beruhe auch auf Verfahrensfehlern. Es verletze den Überzeugungsgrundsatz (§ 108 VwGO), weil es in die vom Gericht selbst für notwendig gehaltene Gesamtbetrachtung der wissenschaftlichen Erkenntnisse weder die Studie von Wagner noch die von Bromm einbezogen habe. Außerdem hätte es die Studie von Wagner nicht mit der Begründung außer Acht lassen dürfen, sie erfülle nicht die Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinie an eine klinische Studie. Sie sei nicht als solche eingebracht worden. Daher hätte sie als sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial berücksichtigt werden müssen.

Außerdem verletze das Urteil den Untersuchungsgrundsatz des § 86 VwGO. Angesichts der großen Fülle wissenschaftlicher Erkenntnisse zu den hier relevanten pharmakologischen Fragen erfordere deren Bewertung eine besondere Sachkunde. Dass diese hier gegeben gewesen sei, lasse sich dem Urteil nicht entnehmen und sei auch im Übrigen nicht erkennbar. Das Gericht hätte daher einen Sachverständigen zur Bewertung der von der Klägerin vorgelegten Unterlagen heranziehen müssen.

Die auf § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG gestützte Ablehnung sei auch deshalb rechtswidrig, weil diese Vorschrift ihrerseits mit Gemeinschaftsrecht nicht zu vereinbaren sei. Nach Art. 26 der an die Stelle der Richtlinie 65/65/EWG getretenen Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftscodexes für Humanarzneimittel (ABl Nr. L 311/67) gebe es nur drei Gründe, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu versagen: Das Arzneimittel sei bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich; seine therapeutische Wirksamkeit fehle oder sei vom Antragsteller unzureichend begründet oder das Arzneimittel weise nach Art und Menge nicht die angegebene Zusammensetzung auf. Daneben komme eine Versagung nach Art. 26 Abs. 2 der Richtlinie in Betracht, wenn die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der Art. 8 und 10 Abs. 1 entsprächen. Nach Art. 126 Abs. 1 der Richtlinie seien die genannten Versagungsgründe abschließend. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG decke sich aber mit keinem der in der Richtlinie genannten Versagungsgründe. Die Richtlinie lasse die Ablehnung bei fehlender Wirksamkeit des Arzneimittels insgesamt oder deren unzureichender Begründung zu. Eine unzureichende Begründung im Hinblick auf die positiven Beiträge eines einzelnen Bestandteils kenne sie dagegen nicht.

Die Beklagte hält das angefochtene Urteil für zutreffend.

Die Beteiligten haben auf mündliche Verhandlung verzichtet.

II.

Die Revision ist unbegründet. Die Entscheidung des Berufungsgerichts, die Klägerin habe keinen Anspruch auf die begehrte Arzneimittelzulassung, verletzt kein Bundesrecht (§ 137 Abs. 1 VwGO).

1. Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG hat die Klägerin einen Anspruch auf Zulassung, wenn kein gesetzlicher Versagungsgrund vorliegt. Das Berufungsgericht sieht einen solchen Versagungsgrund in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind.

Keine Schwierigkeiten bereitet bei der Auslegung dieser Norm das Merkmal des Beitrags zur positiven Beurteilung des Arzneimittels, das jeder arzneilich wirksame Bestandteil zu leisten hat. In der Begründung des Gesetzentwurfs zur korrespondierenden Bestimmung des § 22 Abs. 3 a AMG, die dem Antragsteller die Begründung des positiven Beitrags aufgibt, heißt es dazu, der Beitrag könne insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt (vgl. BTDrucks 10/5112 S. 17). In der Literatur wird dazu ergänzend angemerkt, dies setze nicht voraus, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Als ein positiver Beitrag sei vielmehr bereits anzusehen, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird (vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 22 Bem. 56 e). Davon geht auch das Berufungsgericht in Übereinstimmung mit der allgemeinen Meinung in Rechtsprechung und Literatur aus.

Umstritten ist hingegen die Frage, was unter dem "Fehlen einer ausreichenden Begründung" für den von jedem arzneilich wirksamen Bestandteil zu leistenden positiven Beitrag zu verstehen ist. Das Berufungsgericht übernimmt insoweit die Definition, die der erkennende Senat in zwei Entscheidungen vom 14. Oktober 1993 (BVerwG 3 C 21.91 - BVerwGE 94, 215 und BVerwG 3 C 46.91 - PharmaR 1994 S. 380) für das Merkmal der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG gegeben hat. Danach ist die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht danach dadurch, dass das Bundesinstitut die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist (BVerwGE 94, 215 <218 f.>). Demgegenüber meint die Klägerin unter Berufung auf Kloesel/Cyran (AMG § 25 Bem. 60 c), es reiche die plausible Darlegung eines positiven Beitrags. Einen Nachweis verlange das Gesetz in § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG nur für die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels insgesamt, die Gegenstand der Regelung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG sei. Das Fehlen einer entsprechenden Bestimmung für den positiven Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils in Kombipräparaten zeige, dass dort nur eine Darlegung gefordert werde.

Die Auffassung des Berufungsgerichts ist zutreffend. Das ergibt sich aus folgenden Überlegungen:

Einerseits ist es richtig, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG nur eine Begründung und keinen Nachweis verlangt. Außerdem ist der Zusatz "ausreichende" bewusst gewählt worden, um die Schwelle für die Begründbarkeit nicht zu hoch zu setzen (vgl. BTDrucks 12/5226 S. 33).

Andererseits ist nicht zu übersehen, dass die Begründung, sei es der therapeutischen Wirksamkeit, sei es des positiven Beitrags, jedes Bestandteils eines Kombipräparates, notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbezieht und auf ihnen aufbaut. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine zentrale Rolle. Es ist auch undenkbar, dass eine unbelegte Behauptung des Antragstellers zur Erfüllung der Voraussetzungen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG genügen sollte, wie es die Klägerin mit dem Hinweis auf den Unterschied zwischen der Begründung der Klage und dem Beweis der streitigen Tatsachen zu suggerieren sucht.

Entscheidend sind vor diesem Hintergrund die beiden folgenden vom Berufungsgericht angeführten Gesichtspunkte. Zum einen besteht sprachlich in der Tat kein gravierender Unterschied zwischen einer unzureichenden Begründung und dem Fehlen einer ausreichenden Begründung. Zum anderen ist § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG eine spezielle Ausprägung der Versagungsgründe der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG) und des Verdachts einer schädlichen Wirkung des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG) für Kombinationspräparate. Bei der Einfügung des mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG korrespondierenden § 22 Abs. 3 a AMG war es das Anliegen des Gesetzgebers, mit der Begründungspflicht solle die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gerechtfertigt werden (vgl. BTDrucks 10/5112 S. 17). Begründet wurde die Notwendigkeit einer solchen Rechtfertigung damit, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöhe. Deshalb sei unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit zu fordern, dass dieser potenziellen Gefahrerhöhung ein positiver Beitrag gegenüberstehe, den jeder arzneilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung des Arzneimittels leiste (BTDrucks 10/5112 a.a.O.). Unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit erscheint die Parallelität des Begründungserfordernisses für die therapeutische Wirksamkeit und den spezifischen Beitrag eines Bestandteils in einem Kombipräparat einleuchtend. Die therapeutische Wirksamkeit ist ein wesentlicher Bestandteil der Arzneimittelsicherheit. Soll in einem Kombinationspräparat mit verschiedenen Wirkstoffen unterschiedlichen Symptomen einer Krankheit begegnet werden, so stellt sich die Frage der therapeutischen Wirksamkeit für jeden dieser Bestandteile nicht anders als bei einem Monopräparat. Bei einem Arzneimittel, das bei Erkältungskrankheiten mit zwei verschiedenen Wirkstoffen gleichzeitig Husten und Schnupfen bekämpfen soll, muss verlangt werden, dass jeder dieser Wirkstoffe seine Aufgabe erfüllt. Es liegt nahe, diese Forderung bereits in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG enthalten zu sehen. Jedenfalls kann nicht angenommen werden, dass der nach seinem systematischen Standort die Regelungen in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 4 und 5 AMG für Kombipräparate verbindende § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG insoweit für den Beitrag eines Bestandteils eine geringere Begründungsanforderung stellt als die Ausgangsnorm.

Hiernach erscheint es gerechtfertigt, den Begriff des Fehlens einer ausreichenden Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG genauso zu definieren wie den der unzureichenden Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Dem steht auch nicht entgegen, dass der Gesetzgeber nach Ergehen der beiden Urteile vom 14. Oktober 1993 den Versagungsgrund der ersten Alternative des § 25 Abs. 1 Nr. 4 AMG (Fehlen der therapeutischen Wirksamkeit) dadurch wesentlich verändert hat, dass er in § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG die Beweislast für das Vorhandensein der therapeutischen Wirksamkeit durch das 5. Änderungsgesetz zum AMG vom 9. August 1994 (BGBl I S. 2071) dem Antragsteller auferlegt hat. Die Bundesregierung hatte dieser vom Bundesrat vorgeschlagenen Änderung widersprochen, weil sie im Hinblick auf die beiden genannten Entscheidungen des Bundesverwaltungsgerichts überflüssig sei (BTDrucks 12/6480 S. 28 <35>). Abgesehen davon hat die Änderung des § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG ausschließlich die erste Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Blick. Die hier interessierende zweite Alternative der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist von dieser Änderung unberührt geblieben.

Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats fehlt hiernach, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind.

2. Die Klägerin ist der Ansicht, die Regelung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG sei mit Gemeinschaftsrecht nicht vereinbar. Sie verweist darauf, dass in Art. 26 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG nur drei materielle Versagungsgründe für die Genehmigung des Inverkehrbringens eines Arzneimittels aufgeführt sind und dass diese Aufzählung nach Art. 126 der Richtlinie abschließend ist. Sie meint, der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil eines Kombinationspräparats einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste, lasse sich keinem dieser drei Versagungsgründe zuordnen.

Daran ist richtig, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG nicht allein einem der drei genannten gemeinschaftsrechtlichen Versagungsgründe zugeordnet werden kann. Diese gehen dahin, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist (a) oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begründet ist (b) oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist (c). Vielmehr verknüpft die Regelung, wie bereits ausgeführt wurde, für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt sie die Rechtfertigung der konkreten Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Dies wird besonders deutlich im letzten Halbsatz der Bestimmung, der vorschreibt, dass die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab.

Die drei Versagungsgründe des Art. 26 Abs. 1 der Arzneimittelrichtlinie stehen zwar in dieser Bestimmung alternativ nebeneinander. Die siebte Begründungserwägung der Richtlinie stellt aber ausdrücklich fest, dass die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden können und nur eine relative Bedeutung haben, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Das zeigt, dass die Richtlinie genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlangt, die § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate vorschreibt. Bestätigt wird dies durch die formalen Anforderungen, die Anhang 1 der Richtlinie an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen stellt. In Teil 4 "Klinische Unterlagen" wird unter C 6 verlangt, dass Angaben über neue Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen, wobei die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind. In der Neufassung dieses Anhangs durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 (ABl Nr. L 159/46) wird diese Forderung unter 5.2 h mit der Formulierung aufrechterhalten, dass Angaben über neue Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen müssen. Dies lässt sich nicht allein als formale Anforderung abtun, die allenfalls eine Versagung der Genehmigung nach Art. 26 Abs. 2 AMG rechtfertigen würde. Die verlangte Rechtfertigung in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bzw. die Belegung dieser beiden Zulassungskriterien ist vielmehr die Grundlage für die materielle Entscheidung nach Art. 26 Abs. 1 der Richtlinie. Die Bestimmung zeigt darüber hinaus, dass auch das Gemeinschaftsrecht die Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße für rechtfertigungsbedürftig hält.

Unter diesen Umständen besteht kein Widerspruch zwischen § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG und dem Gemeinschaftsrecht.

3. Das Berufungsgericht hat die oben wiedergegebene Definition des Fehlens einer ausreichenden Begründung für den positiven Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils im konkreten Fall rechtsfehlerfrei angewandt. Das Berufungsgericht verneint eine ausreichende Begründung, weil die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen den erforderlichen Schluss auf einen positiven Beitrag jeweils eines Kombinationsanteils nicht zulassen. Es verneint also die Schlüssigkeit der Begründung. Dies ist eine der in den Urteilen des Senats vom 14. Oktober 1993 aufgezeigten Möglichkeiten, wie das Bundesinstitut die unzureichende Begründung darlegen kann.

Die Klägerin meint, das Berufungsgericht hätte einen gegenüber § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG herabgesetzten Begründungsmaßstab anlegen müssen. Dem ist nicht zu folgen. Das Erfordernis der therapeutischen Wirksamkeit hat bei einem Kombinationsarzneimittel für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil dasselbe Gewicht wie bei einem Monopräparat. Auch bei einem Kombinationsarzneimittel müssen die Bürger davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen Sinn verabreicht zu bekommen. Soll der betreffende Bestandteil ein bestimmtes Krankheitselement bekämpfen, so führt seine Unwirksamkeit gegebenenfalls dazu, dass der Erkrankte an der Einnahme eines wirksamen Präparates gehindert wird. Aber auch wenn der zusätzliche Bestandteil nur die Wirksamkeit des anderen Bestandteils beschleunigen oder erhöhen soll, führt seine Unwirksamkeit dazu, dass der Erkrankte ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnimmt, die sich auf seine körperliche Verfassung auswirken.

4. Ob das Berufungsgericht zu Recht angenommen hat, die vorgelegten Unterlagen trügen den Schluss auf einen positiven Beitrag von Codeinphosphat zu dem streitigen Kombinationsarzneimittel nicht, ist eine Frage der Tatsachenfeststellung. Diese bindet das Revisionsgericht, soweit keine begründeten Verfahrensrügen erhoben sind. Die von der Klägerin erhobenen Verfahrensrügen bleiben ohne Erfolg.

4.1 Der Hauptvorwurf geht dahin, das Berufungsgericht habe sich eine Sachkunde angemaßt, die es selbst nicht besitze und die es sich durch Zuziehung eines Sachverständigen hätte beschaffen müssen. Darin liegt der Vorwurf einer Verletzung der Aufklärungspflicht nach § 86 VwGO.

Dazu ist festzustellen, dass die Tätigkeit des Berufungsgerichts sich darauf beschränkt hat, die vorgelegten Gutachten und sonstigen wissenschaftlichen Unterlagen darauf zu prüfen, welche Aussagen sie zur Wirksamkeit einer Codeinphosphatgabe von 25 mg in Kombination mit 400 mg Ibuprofen enthalten. Eine solche Auswertung von wissenschaftlichen Gutachten gehört zu den typischen Aufgaben eines Richters. Sie erfordert im Allgemeinen keine besondere Sachkunde des Richters, weil diese gerade durch die vorliegenden Gutachten vermittelt wird.

Die Revision legt ausführlich dar, dass das Berufungsgericht verschiedene ihm vorgelegte Studien fehlerhaft interpretiert habe. Dies betrifft die Bewertung der dem Berufungsgericht vorliegenden Beweismittel. Ein Verfahrensfehler ergibt sich daraus nicht.

4.2 Fehl geht auch der Vorwurf, das Berufungsgericht habe verschiedene ihm vorliegende Unterlagen in bestimmten Zusammenhängen nicht gewürdigt und damit den Anspruch der Klägerin auf rechtliches Gehör verletzt. Das Berufungsgericht hat sich mit diesen Unterlagen sehr eingehend auseinander gesetzt. Angesichts ihres Umfangs hätte die ausdrückliche Erörterung jedes Schriftstücks in jedem in Betracht kommenden Zusammenhang den Rahmen des Urteils gesprengt. Die gelegentliche Beschränkung auf zusammenfassende Bewertungen bietet daher keine Grundlage für die Annahme, das Berufungsgericht habe Teile des Erkenntnismaterials nicht zur Kenntnis genommen oder nicht in seine Erwägungen einbezogen.

Die Kostenentescheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.

Beschluss

Der Wert des Streitgegenstandes wird für das Revisionsverfahren auf 200 000 € festgesetzt.

Ende der Entscheidung