Judicialis Rechtsprechung

Wird während des Nachzulassungsverfahrens für eine Injektionslösung von dem pharmazeutischen Unternehmer eine zusätzliche Ampullengröße eingeführt, die als Mehrdosenbehältnis zu qualifizieren ist, obwohl das Arzneimittel weder antimikrobielle Eigenschaften aufweist noch ein Konservierungsmittel enthält, so ist die (Teil-) Versagung der Nachzulassung gerechtfertigt.

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Tatbestand:

Die Klägerin, ein pharmazeutisches Unternehmen, vertreibt eine Vitamin-Injektionslösung. Diese wird seit Jahrzehnten in einer 5 ml-Ampulle angeboten. Im Jahre 1989 beantragte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Nachzulassung für das Arzneimittel nach dem AMNG. Während des Nachzulassungsverfahrens übermittelte die Klägerin dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im November 2001 eine Änderungsanzeige, der zufolge das - nicht konservierte - Arzneimittel künftig auch in 25 ml-Ampullen angeboten werde. Die Einführung der zusätzlichen "Packungsgröße" ermögliche es, so die Klägerin, der Ampulle die Injektionsdosis für mehrere Patienten zu entnehmen. Das BfArM erteilte die begehrte Nachzulassung für das Arzneimittel, soweit es in der 5 ml-Ampulle vertrieben wird, lehnte die Nachzulassung für die 25 ml-Variante aber ab. Die dagegen gerichtete Klage wies das VG ab. Der Antrag auf Zulassung der Berufung hatte keinen Erfolg.

Gründe:

Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO).

Das VG hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, das Arzneimittel weise für den Fall der Anwendung bei mehreren Patienten nicht die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf, §§ 105 Abs. 4f S. 1, 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 3 AMG; für den Fall der Anwendung zur Behandlung von Methämoglobinämie im Kindesalter sei der Bescheid durch §§ 105 Abs. 5a S. 2, 28 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG gedeckt. Die dagegen von der Klägerin geltend gemachten Bedenken teilt der Senat im Ergebnis nicht.

Im Mittelpunkt der Antragsbegründung steht die Frage, ob die Einführung der 25 ml-Ampulle eine Neuzulassungspflicht ausgelöst hat. Der Senat hält die in diesem Zusammenhang von der Klägerin vertretene Ansicht, es handele sich um eine Änderung der Packungsgröße im Sinne von § 105 Abs. 3a S. 1 Hs. 2 i. V. m. § 29 Abs. 2a S. 1 Nr. 5 AMG zwar nicht von vornherein für abwegig. Denn die Änderung betrifft die Größe der (Primär-) Verpackung des Arzneimittels. Es stellt sich aber die Frage, ob § 105 Abs. 3a S. 1 Hs. 2 AMG bei einer Änderung der Packungsgröße, die, wie noch zu zeigen sein wird, zugleich als eine Änderung der "Packungsart" anzusehen ist und die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels nachhaltig in Frage stellt, ohne Weiteres Anwendung finden kann oder ob insoweit eine einschränkende Auslegung angezeigt ist mit der Folge, dass jedenfalls die mit der Änderungsanzeige erstrebte Erweiterung der fiktiven Zulassung nicht eingetreten wäre, eventuell sogar die fiktive Zulassung wegen der unzulässigen Änderung insgesamt erloschen wäre.

Die vorstehend aufgeworfenen Fragen bedürfen indessen keiner Entscheidung. Auch wenn man nämlich zu Gunsten der Klägerin unterstellt, dass es sich um eine zulässige, gemäß § 105 Abs. 3a S. 1 Hs. 2 i. V. m. § 29 Abs. 2a S. 1 Nr. 5 AMG lediglich anzeigepflichtige Änderung handelt und somit eine fiktive Zulassung auch für die 25 ml-Variante entstanden ist, ist die Teilversagung gerechtfertigt.

Denn der Erteilung einer Nachzulassung für das Arzneimittel steht bei Verwendung der 25 ml-Ampulle der Versagungsgrund des § 105 Abs. 4f S.1 i. V. m. § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 3 AMG entgegen; in diesem Falle weist das Arzneimittel nicht die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf. Der Begriff der Qualität ist in § 4 Abs. 15 AMG dahingehend definiert, dass er die Beschaffenheit eines Arzneimittels beschreibt, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Hinsichtlich des Begriffs der "anerkannten pharmazeutischen Regeln" lässt sich § 55 AMG heranziehen. Nach § 55 Abs. 8 AMG müssen die in einem Arzneimittel enthaltenen Stoffe und ihre Darreichungsformen den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen; auch die Behältnisse und Umhüllungen, soweit sie mit dem Arzneimittel in Berührung kommen, müssen diesen Anforderungen entsprechen. Welche pharmazeutischen Regeln anerkannt sind, ergibt sich insbesondere aus dem in § 55 Abs. 1 AMG beschriebenen Arzneibuch, das von der Deutschen Arzneibuch-Kommission und von der Europäischen Arzneibuch-Kommission erstellt wird. Gemessen an den anerkannten pharmazeutischen Regeln entspricht das Arzneimittel, wenn es in der 25 ml-Ampulle und damit in einem "Mehrdosenbehältnis" abgegeben wird, nicht der anerkannten pharmazeutischen Qualität.

Ob dies, wie das VG meint, bereits aus dem Umstand folgt, dass eine Ampulle nach dem Europäischen Arzneibuch ein "Einzeldosisbehältnis" ist,

ebenso Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Aufl. 2004, Stichwort "Ampulle" (S. 80 f.),

mag dahinstehen. Offen bleiben kann damit auch, ob die Frage nach einer den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechenden Primärverpackung die (pharmazeutische) "Qualität" im Sinne von § 4 Abs. 15 AMG betrifft.

Denn das Arzneimittel erfüllt jedenfalls nicht die an eine Injektionslösung in einem "Mehrdosenbehältnis" zu stellenden Anforderungen. Das Europäische Arzneibuch enthält in seinem Abschnitt über Parenteralia, also "sterile Zubereitungen, die zur Injektion, Infusion oder Implantation in den menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind",

so die Definition in Europäisches Arzneibuch, 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Bd. 1 Kap. 4.00/0520 (S. 757) = Europäisches Arzneibuch, 5. Ausgabe, Grundwerk 2005, Bd. 1 Kap. 4.00/0520 (S. 851),

konkrete Anforderungen an "Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen". Diese müssen nämlich, falls die Zubereitung selbst keine ausreichenden antimikrobiellen Eigenschaften hat, ein geeignetes Konservierungsmittel in angemessener Konzentration enthalten; die bei der Anwendung und ganz besonders die für die Lagerung zwischen den einzelnen Entnahmen zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen sind anzugeben.

Europäisches Arzneibuch, 4. Ausgabe, a. a. O. (S. 758) = Europäisches Arzneibuch, 5. Ausgabe, a. a. O. (S. 852).

Dass die in Rede stehende Injektionslösung kein Konservierungsmittel enthält, hat die Klägerin ausdrücklich konzediert. Auch antimikrobielle Eigenschaften der Zubereitung sind von ihr nicht geltend gemacht worden. Damit entspricht die Injektionslösung nicht den genannten Anforderungen. Die Klägerin stellt dies letztlich auch nicht in Abrede; sie macht vielmehr geltend, es handele sich bei der 25 ml-Ampulle nicht um ein "Mehrdosenbehältnis". Dem vermag der Senat nicht zu folgen. Ein "Mehrdosenbehältnis" im Sinne des Arzneibuchs liegt vor, wenn das Behältnis mehrere, mindestens aber zwei Einzeldosen enthält.

Vgl. Europäisches Arzneibuch, 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Bd. 1 Kap. 4.00/3.02.00.00 (S. 331) = Europäisches Arzneibuch, 5. Ausgabe, Grundwerk 2005, Bd. 1 Kap. 5.0/3.02.00.00 (S. 377).

Dies ist hier der Fall. Auch wenn, wie von der Klägerin geltend gemacht, die jeweilige Einzeldosis für mehrere Patienten entnommen wird, handelt es sich zwangsläufig um die Entnahme mehrerer Einzeldosen, die Ampulle wird also als ein "Mehrdosenbehältnis" verwendet. Daran ändert sich auch dann nichts, wenn die Einzeldosen in engem zeitlich-räumlichen Zusammenhang entnommen werden.

Dass das Europäische Arzneibuch (a. a. O.) das "Einzeldosisbehältnis" als ein Behältnis beschreibt, das die für eine einmalige - ganze oder aufgeteilte - Verabreichung bestimmte Dosis eines Arzneimittels enthält, steht dem nicht entgegen. Denn die "aufgeteilte" Verabreichung kann entgegen der Auffassung der Klägerin nicht die Aufteilung in Einzeldosen für mehrere Patienten meinen. Bei einem solchen Verständnis überschnitten sich die Definitionen für das Einzeldosisbehältnis und das Mehrdosenbehältnis. Gemeint sein kann nur eine Aufteilung in die konkret angezeigte Einzeldosis einerseits und einen zu verwerfenden Rest andererseits.

Dies lässt sich auch anhand der "Guideline on the categorisation of extension applications (EA) versus variations applications (V)" der Europäischen Kommission vom Oktober 2003 untermauern, welche von beiden Beteiligten für ihren jeweiligen Standpunkt herangezogen wird und die, obwohl sie sich nicht mit dem Nachzulassungsverfahren nach deutschem Recht befasst und - wie alle Leitlinien - auch keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung entfaltet,

vgl. VG Köln, Urteil vom 14.6.2007 - 13 K 4808/05 -, juris, m. w. N.,

einen weiteren Anhaltspunkt für das Verständnis des Begriffs "Einzeldosisbehältnis" in der pharmazeutischen Wissenschaft bietet. Nach dieser Leitlinie enthält ein Einzeldosisbehältnis die Menge Arzneimittel, die für die Gesamt- oder Teilanwendung bei einmaliger Darreichung vorgesehen ist. Die Leitlinie beschreibt dabei den Vorgang der "Teilanwendung" ("partial use") dahingehend, dass die für eine einmalige Anwendung ("single administration") bei dem jeweiligen Patienten benötigte Menge (= Einzeldosis) entnommen und der Rest verworfen wird. Für eine "aufgeteilte" Verabreichung an mehrere Patienten lässt diese Definition keinen Raum.

Auch Sinn und Zweck der in Rede stehenden Vorgabe des Arzneibuchs legen schließlich das dargestellte Verständnis des im Arzneibuch verwendeten Begriffs "Einzeldosisbehältnis" nahe. Die Forderung nach einem Konservierungsmittel soll ohne Zweifel der Gefahr einer mikrobiellen Verunreinigung des Arzneimittels entgegenwirken. Diese Gefahr besteht nur dann von vornherein nicht, wenn dem Behältnis nur eine einzige Injektionsdosis entnommen wird. Denn nur in diesem Falle lässt sich ohne Weiteres ausschließen, dass in dem Zeitraum zwischen zwei Entnahmen eine Verunreinigung erfolgt. Sobald hingegen der nach der Entnahme einer Dosis verbliebene Rest für die Entnahme einer oder gar mehrerer zusätzlicher Einzeldosen aufbewahrt wird, sei es auch nur für kurze Zeit, besteht grundsätzlich die Gefahr von Verunreinigungen. Dieser Gefahr soll erkennbar durch die strikte Beschränkung unkonservierter Injektionslösungen auf Einzeldosisbehältnisse begegnet werden. Auch die Klägerin hat dieser Gefahr im Übrigen noch in ihrer die Einführung der 25 ml-Ampulle betreffenden Änderungsanzeige vom 14.11.2001 Rechnung getragen, nämlich durch den Hinweis in der Gebrauchsinformation, die Injektionslösung sei "nur zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Die Anwendung (müsse) unmittelbar nach der Öffnung der Ampulle erfolgen. Nicht verbrauchte Reste (seien) zu verwerfen."

Es mag aus medizinischer Sicht unter bestimmten Bedingungen vertretbar sein, mehrere Dosen aus einer Ampulle zu entnehmen, wenn bestimmte Verhaltensmaßregeln eingehalten werden. Dafür, dass es nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln zulässig sein soll, eine unkonservierte Injektionslösung in einem Mehrdosenbehältnis in Verkehr zu bringen, hat die Klägerin aber keinerlei Hinweise angeben können.

Handelt es sich somit - gemessen an den Angaben der Klägerin und den von ihr vorgelegten Stellungnahmen von Klinikärzten - um die Abgabe eines Arzneimittels in einem Mehrdosenbehältnis, für die das Arzneimittel nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln seiner Zusammensetzung nach nicht geeignet ist, so sind die Teilversagung und die sie umsetzenden Auflagen gerechtfertigt. Ob sich die auf einen Ausschluss der 25 ml-Ampulle abzielenden Auflagen auch auf § 105 Abs. 5a S. 2 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 4 AMG stützen ließen, wenn man sich die nach dem Vortrag der Klägerin angestrebte und nach den Stellungnahmen der Ärzte auch zu erwartende Verwendung bei mehreren Patienten hinwegdenkt, kann letztlich dahinstehen. Festzustellen ist jedenfalls, dass die Annahme des VG, auch bei Methämoglobinämie im Kindesalter belaufe sich die maximal angezeigte Dosierung je Anwendung, also die maximale "Einzeldosis", auf 1000 mg Ascorbinsäure (= 10 ml Injektionslösung), zutrifft. Ein anderes Verständnis lässt die Formulierung der entsprechenden Passage in Gebrauchs- und Fachinformation betreffend "Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung" nicht zu. Auch die von dem VG angenommenen Aspekte der Überdosierungsgefahr und der Unwirtschaftlichkeit sind ohne Weiteres nachvollziehbar.

Ende der Entscheidung