Judicialis Rechtsprechung

Die Kombinationsbegründung ist auch im Nachzulassungsverfahren erforderlich. Aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG ergibt sich für Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, nichts Gegenteiliges.

Nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in der bis zum Inkrafttreten des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4.7.2000 (BGBl. I S. 1002) geltenden Fassung ist die Nachzulassung bei nicht fristgerechter Mängelbeseitigung zwingend zu versagen. Mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen ist der pharmazeutische Unternehmer sowohl im weiteren Verwaltungsverfahren als auch im gerichtlichen Verfahren ausgeschlossen.

Das Anerkennungsverfahren des § 105 Abs. 4c AMG für Arzneimittel, die bereits in einem anderen Mitgliedsstaat der Europäischen Union oder einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie 2001/83 EG zugelassen sind, findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden.

Die Klägerin begehrte von der Beklagten die Nachzulassung eines Arzneimittels zur Blutdrucksenkung, das nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt wird. Das Arzneimittel wurde 1998 in der Ukraine und im November 2007 für leichte Formen der Hypertonie in Österreich zugelassen.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte lehnte die Nachzulassung mit Bescheid vom 6.3.2000 unter anderem deshalb ab, weil es an einer ausreichenden Begründung fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil, der in dem Arzneimittel enthalten sei, einen Beitrag zu positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Den die Versagung der Nachzulassung rechtfertigenden Mangel habe die Klägerin nicht innerhalb der ihr mit Bescheid vom 20.8.1993 gesetzten Frist von drei Jahren beseitigt. Die Klägerin reichte nach Fristablauf sowohl im Verwaltungsverfahren als auch im gerichtlichen Verfahren umfangreiche Unterlagen zum Zwecke der Mängelbeseitigung nach. Das VG wies die Klage ab. Die hiergegen gerichtete Berufung der Klägerin blieb erfolglos.

Gründe:

Der Nachzulassung steht der Versagungsgrund des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in der im Zeitpunkt der behördlichen Entscheidung am 6.3.2000 fortgeltenden Fassung des Achten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 7.9.1998 (BGBl. I S. 2649) entgegen.

Nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG hat der Antragsteller bei Beanstandungen Mängeln abweichend von § 25 Abs. 4 AMG innerhalb von 18 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung nach Satz 2 zu versagen. Abweichend von § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung des AMG stand der Klägerin entsprechend dem im maßgeblichen Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20.8.1993 geltenden § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11.4.1990 (BGBl. I S. 717) eine Frist von drei Jahren zur Mängelbeseitigung zu (Art. 6 Abs. 2 Nr. 4 i.V.m. Art. 1 Nr. 60 a) ee) des Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 9.8.1994, BGBl. I S. 2071).

Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG liegen vor, weil die Klägerin einen die Versagung der Nachzulassung rechtfertigenden Mangel nicht fristgerecht beseitigt hat und das der Versagung vorausgehende Mängelbeseitigungsverfahren ordnungsgemäß durchgeführt wurde.

Die Klägerin war im Zeitpunkt der Zustellung des Mangelbescheides am 25.8.1993 zu einer ausreichenden Kombinationsbegründung verpflichtet.

§ 22 Abs. 3a AMG, eingeführt durch das Zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16.8.1986 (BGB. I S. 1296) auf der Grundlage des Anhangs V der Richtlinie 83/571/EWG vom 26.10.1983 (ABl. Nr. L 332, S. 11), vgl. Sander, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Oktober 2007, § 22 AMG, Anm. 21a, legt den pharmazeutischen Unternehmern die Verpflichtung auf, in Fällen, in denen das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

Die Verpflichtung zur Kombinationsbegründung galt auch für das hier durchgeführte Nachzulassungsverfahren. Gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMNG in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides geltenden Fassung des Art. 2 Nr. 1 c) des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes war der pharmazeutische Unternehmer auch im Nachzulassungsverfahren verpflichtet, Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG einzureichen.

Vgl. zur zuvor unklaren Rechtslage Sander, a. a. O.

Diese Verpflichtung bestand zwar nicht bereits bei Stellung des Nachzulassungsantrags. Die Unterlagen waren nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 5 und 8 AMNG erst innerhalb von vier Monaten nach Aufforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen. Eine entsprechende Aufforderung zur Vorlage der Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG folgte aus der Neunten Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes über die Verlängerung der Zulassungen nach Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 20.9.1991 (BAnz. Nr. 197 vom 22.10.1991).

Das Fehlen der nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMGNRG, § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung stellt einen Mangel dar, der die Versagung der Nachzulassung rechtfertigt. Für das Zulassungsverfahren folgt dies aus §§ 25 Abs. 2 Nr. 5a, 31 Abs. 3 AMG, in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides im Jahre 1993 geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar wurde der vollständige Versagungskatalog des § 25 Abs. 2 AMG erst durch § 105 Abs. 4f AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4.7.2000 (BGBl. I S. 1002) in das Nachzulassungsverfahren aufgenommen. Durch die vollständige Aufnahme des Versagungskataloges wollte der Gesetzgeber das Nachzulassungsverfahren dem Neuzulassungsverfahren gleich stellen.

Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.

Das Fehlen der nach § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung stellte aber auch zuvor bereits einen Versagungsgrund dar, wie §§ 105 Abs. 4c, 31 Abs. 3 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung zeigen. § 105 Abs. 4c AMG fand zwar bei Erlass des Mangelbescheides am 20.8.1993 noch keine Anwendung, weil er erst durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes mit Wirkung zum 17.8.1994 in § 105 AMG eingeführt wurde. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden die Versagungsgründe des § 31 AMG - hier Abs. 3 - i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG unmittelbar herangezogen.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Juni 2007,§ 105, Anm. 66.

Die Versagung der Zulassung wegen einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung steht Gemeinschaftsrecht nicht entgegen.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.

Die Prüfung, ob jeder Bestandteil zur positiven Beurteilung des Arzneimittels beiträgt, stellt sich als ein besonderer Teil der allgemeinen Prüfung des Arzneimittels auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dar, wobei sich die Frage der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für jeden Bestandteil nicht anders darstellt als bei einem Monopräparat.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8.1.2007 - 3 B 16.06 -, juris; BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 -, a.a.O.; OVG Berlin, Urteil vom 31.8.2006 - 5 B 2.06 -, juris,; OVG NRW, Urteile vom 23.5.2007 - 13 A 328/04 -, juris, und vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 -, PharmaR 2006, 193.

Entsprechendes ergibt sich aus Anhang V der Erläuterungen zu fixen Arzneimittelkombinationen in der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26.10.1983 (Abl. Nr. L 332, S. 11). Danach sind bei jeder einzelnen fixen Kombination die möglichen Vor- und Nachteile im klinischen Versuch zu beurteilen und einander gegenüberzustellen, um festzustellen, ob das Arzneimittel den Anforderungen der Vorschriften und Nachweise im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit entspricht. Die fehlende therapeutische Wirksamkeit und die fehlende Unbedenklichkeit werden von den Versagungsgründen des Art. 117 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG vom 6.11.2001 (ABl. Nr. L 331, S. 67) erfasst.

Eine Kombinationsbegründung ist auch für homöopathische Arzneimittel erforderlich, für die keine Registrierung, sondern eine Nachzulassung beantragt wird. Dies bestätigt § 105 Abs. 4c Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung, der auf die §§ 31 Abs. 3, 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG verweist und in Satz 2 anordnet, dass die Besonderheiten einer bestimmten Stoffgruppe oder Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) zu berücksichtigen sind.

Im Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20.8.1993 fehlte es an einer ausreichenden Kombinationsbegründung in Sinne des § 22 Abs. 3a AMG. Die Klägerin hatte hierzu keine Unterlagen vorgelegt.

Diesen Mangel hat die Klägerin auch nicht innerhalb der ihr gesetzten Mängelfrist von drei Jahren, die mit der Zustellung des Mängelbescheides am 25.8.1993 begann, beseitigt. Die von der Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen enthalten keine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung.

Gemäß § 22 Abs. 3a AMG ist, wenn das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

Ein "Beitrag zur positiven Beurteilung" im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG liegt vor, wenn der Beitrag entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht voraus, dass jeder Wirkstoff für sich genommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Vielmehr reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Da bei Kombinationsarzneimitteln jeder arzneilich wirksame Bestandteil die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen tendenziell erhöht, ist die Aufnahme jedes weiteren Wirkstoffs in das Arzneimittel nur gerechtfertigt, wenn dies insgesamt zu einer Verbesserung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses führt, also etwa zur besseren Wirksamkeit in der beanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.

Vgl. BT-Drucks. 10/5112, S. 17, sowie Anhang V "Fixe Arzneimittelkombinationen" der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26.10.1983 (ABl. Nr. L 332, S. 11) i. V. m. Teil 3, Kapitel II, C 2 der Richtlinie 75/318/EWG vom 20.5.1975 (ABl. L Nr. 147 S. 1); OVG NRW, Urteile vom 23.5.2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O., und vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O.

Die nach § 22 Abs. 3a AMG hinreichende Begründung setzt eine Darlegung voraus, dass in Bezug auf das angegebene Anwendungsgebiet ein Beitrag zur positiven Beurteilung geleistet wird. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Wirkstoffs eines Kombinationspräparats liegt demgemäß nicht vor, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss nicht zulassen, sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Die bloße plausible Darlegung eines positiven Beitrages jedes Bestandteils reicht nicht.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16.11.2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.

Diese Anforderungen gelten auch für Arzneimittel der homöopathischen Therapierichtung, für die eine Zulassung entsprechend §§ 21 ff. AMG begehrt wird. Dass grundsätzlich Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsnachweise zu erbringen sind, bestätigten auch die Gesetzesmaterialien, vgl. zum Erfordernis des Nachweises der Wirksamkeit für homöopathische Arzneimittel, für die eine Zulassung beantragt wird, Gesetzesentwurf der Bundesregierung zur Neuordnung des Arzneimittelgesetzes BT-Drucks. 7/3060, S. 52, zu § 36 AMG, sowie Art. 14 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG und Art. 4 der durch die Richtlinie 2001/83/EG aufgehobenen Richtlinie 92/73/EWG des Rates vom 22.9.1992 (ABl. Nr. L 297 vom 13.10.1992, S. 0008). Aus diesen ergibt sich, dass für homöopathische Arzneimittel, die eine Indikation beanspruchen, der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit erforderlich ist. In den Erwägungsgründen beider Richtlinien wird überdies ausdrücklich klargestellt, dass bei einem homöopathischen Arzneimittel, das mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit potenziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in den Verkehr gebracht wird - wobei diese Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis zu setzen wären -, die üblichen Regeln für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln anzuwenden sind. Allerdings wird den Mitgliedsstaaten mit homöopathischer Tradition insoweit die Möglichkeit eingeräumt, besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel anzuwenden.

Dementsprechend enthält auch § 22 Abs. 3a AMG keine Ausnahmeregelung für homöopathische Arzneimittel. Die Kombination homöopathischer Mittel ist jedoch hier unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung zu begründen.

Vgl. BT-Drucks. 11/5373, S. 14, zu § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG.

Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial ist daher entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten.

Vgl. Abschnitt 5 Nr. 2 der Bekanntmachung der Neufassung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5.5.1995, BAnz. Nr. 96 a vom 20.5.1995, sowie Zweite Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004, BAnz. vom 16.10.2004, S. 22037.

Die an die Kombinationsbegründung homöopathischer Arzneimittel zu stellenden Anforderungen gelten auch für das Nachzulassungsverfahren.

Vgl. hierzu OVG NRW, Urteile vom 23.5.2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O., und BVerwG, Beschluss vom 20.2.2008 - 3 B 90.07 -, sowie OVG NRW, Urteil vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O., und BVerwG, Beschluss vom 8.1.2007 - 3 B 16.06 -, a.a.O.

Nichts anderes folgt aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar sind danach einem Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines homöopathischen Arzneimittels keine Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG beizufügen. Dies sind aber die Unterlagen, die der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zugrunde zu legen sind. Da das Gesetz ihre Vorlage bei der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel nicht verlangt, kann aus ihrem Fehlen keine unzureichende Begründung hergeleitet werden.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 21.6.2007 - 3 C 39.06 -, NVwZ-RR 2007, 776.

Hieraus ergibt sich indes nicht, dass im Nachzulassungsverfahren für ein homöopathisches Arzneimittel Erklärungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, auch soweit die Kombination betroffen ist, entbehrlich sind. Einer solchen Annahme steht zunächst entgegen, dass die Regelung des § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG sich nicht auf die nach § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG erforderliche Kombinationsbegründung bezieht. Die durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eingeführte Regelung des § 105 Abs. 4a AMG basiert überdies auf einer Rüge der Europäischen Kommission, die vom Bundesgesetzgeber gefordert hatte, die Vorschriften der Nachzulassung an die Vorgaben der Richtlinie 65/65/EWG anzupassen und auch im Nachzulassungsverfahren die Vorlage von Unterlagen zur pharmakologisch-toxikologischen Prüfung und zur klinischen Prüfung sowie entsprechender Sachverständigengutachten zu verlangen.

Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 1; Kügel/Hesshaus, Das Arzneimittelrecht nach der 10. AMG-Novelle, MedR 2001, 248; Hofmann/Nickel, Die Nachzulassung von Arzneimitteln nach der Zehnten Novelle zum Arzneimittelgesetz, NJW 2000, 2700; Kloesel/Cyran, § 105 AMG, Anm. 54; Ratzel, in: Deutsch/Lippert, Kommentar zum Arzneimittelgesetz, 2. Aufl. 2007, Vorb. zu § 105 Rdrn. 2.

Von einer solchen Verpflichtung hatte der Gesetzgeber ursprünglich abgesehen, weil er für das Nachzulassungsverfahren davon ausgegangen war, dass der therapeutische Gebrauch bereits hinreichende Erkenntnisse ermöglichte.

Vgl. BT-Drucks. 7/5091, S. 22.

Der Gesetzgeber verpflichtete in Folge der Beanstandungen der Europäischen Kommission die pharmazeutischen Unternehmer zur Vorlage entsprechender Unterlagen. Unter Hinweis auf das Gemeinschaftsrecht wurde die Vorlage entsprechender Unterlagen für Arzneimittel, die nach einer im homöopathischen Teil des Arzneibuchs hergestellten Verfahrenstechnik hergestellt werden, weiterhin nicht verlangt.

Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.

Hieraus folgt indes nicht, für diese Arzneimittel könne im Nachzulassungsverfahren auf entsprechende Nachweise verzichtet werden. Einer solchen Annahme steht entgegen, dass das Gemeinschaftsrecht zwar den Mitgliedsstaaten die Möglichkeit zur Anwendung besonderer Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel eröffnet, aber nicht zu einem Verzicht auf den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit berechtigt.

Vom pharmazeutischen Unternehmer eines homöopathischen Arzneimittels ist daher auch im Nachzulassungsverfahren eine Kombinationsbegründung zu fordern, aus der sich in schlüssiger und nachvollziehbarer Weise auf der Grundlage des zugrundeliegenden homöopathischen Therapiekonzeptes ergibt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

Die im Verfahren der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel zu berücksichtigenden Besonderheiten der Therapierichtung ergeben sich aus den von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24.4.1997 (BAnz Nr. 100 vom 5.6.1997, S. 6724). Diesen Bewertungsrichtlinien kommt die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens insoweit zu, als sie den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Arzneimittel widerspiegeln.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8.1.2007 - 3 B 16.06 -, a.a.O., entsprechend zu den von der Kommission erstellten Monographien; BT-Drucks. 7/5091, S. 7; VG Berlin, Urteil vom 11.1.2006 - 14 A 252.98 -, PharmaR 2007, 476.

Ausweislich dieser Kriterien ist zunächst zu prüfen, ob sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. Soweit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Einzelstoffmonographien nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Darüber hinaus erfordern neue Kombinationen bekannter Einzelmittel Untersuchungen mit der Kombination, z.B. die Durchführung einer homöopathischen Arzneimittelstudie, klinische Studien oder wissenschaftlich auswertbares Erkenntnismaterial zu der Kombination in freier Rezeptur.

Ausgehend hiervon lässt sich ein positiver Beitrag des Bestandteils Reserpin aus der Monographie der Kommission D vom 16.10.1991 (BAnz. 193 vom 16.10.1991, S. 7118) nicht herleiten, weil in dieser als Anwendungsgebiet angegeben wird, "Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneibild. Dazu gehören: "Schwäche und Verstimmungszustände" und die Anwendung überdies erst in einer Darreichungsform ab "D6" befürwortet wird.

Die Klägerin hat auch kein sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial beigebracht, aus dem sich in schlüssig nachvollziehbarer Weise ein positiver Beitrag des Wirkstoffs Reserpin ergibt. Den positiven Beitrag sieht die Klägerin ausschließlich in der blutdrucksenkenden Wirkung, der im Anwendungsgebiet unter Bezugnahme auf das homöopathische Arzneimittelbild nicht beschrieben ist.

Die Formulierung von Anwendungsgebieten homöopathischer Arzneimittel ist möglich, weil dem jeweiligen Arzneimittelbild, welches sich zusammensetzt aus der homöopathischen Prüfung am Gesunden, aus den Erfahrungen am Kranken und aus der Toxikologie, im Krankheitsbild diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche, bei denen sich das Arzneimittelbild besonders bewährt hat, entsprechen. Auch bei fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel kann ein Anwendungsgebiet nur entsprechend den einzelnen Arzneimittelbildern formuliert werden.

Vgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O.

Da das homöopathische Arzneimittelbild in essentieller Form die Angaben zur Wirksamkeit eines homöopathischen Arzneimittelbildes enthält, ist in Fällen, in denen der pharmazeutische Unternehmer für einen Wirkstoff ein bislang nicht in der Monographie beschriebenes Anwendungsgebiet - hier Hypertonie - beansprucht, zu prüfen, ob der pharmazeutische Unternehmer Erkenntnismaterial (Arzneimittelprüfungen, Erfahrungen am Kranken, toxikologische Erfahrungen, homöopathische Fachliteratur) vorlegt, das die Ausweitung des homöopathischen Arzneimittelbildes auf das nicht monographierte Anwendungsgebiet rechtfertigt.

Derartige aussagekräftige Erkenntnisse hat die Klägerin nicht vorgelegt. Hinsicht-lich der von der Klägerin vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung von Reserpin von Schmidtramsl, Ostermayr und von Arnim ist bereits zweifelhaft, ob die zu Grunde liegende Arzneimittelprüfung den Anforderungen an eine hinreichend aussagekräftige Arzneimittelprüfung genügt.

Welchen Anforderungen eine Arzneimittelprüfung zu genügen hat, folgt aus der Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte über die Zulassung, Nachzulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen der Kommission D nach § 25 Abs. 6 und Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes zur Planung und Durchführung homöopathischer Arzneimittelprüfungen) vom 18.11.1998 (BAnz. Nr. 239 vom 18.12.1998, S. 17450). Die Bekanntmachung fand zwar im Zeitpunkt der Prüfung noch keine Anwendung, gibt aber gleichwohl Anhaltspunkte für die an eine nachvollziehbare Prüfung zu stellenden Anforderungen. Ob die Anforderungen erfüllt sind, lässt sich dem Bericht von Schmidtramsl, Ostermayr und von Arnim nicht entnehmen, weil keine Rohdaten vorliegen. Offen bleibt daher insbesondere, wann und in welcher Häufigkeit Symptome auftraten (vgl. Nr. 8 der Empfehlungen). Da die Klägerin lediglich die Ergebnisse der Prüfung vorgelegt hat, lässt sich auch nicht feststellen, in welcher genauen Zusammensetzung der Prüfarznei die Arzneimittelprüfung durchgeführt wurde. Entsprechend wird im Gutachten, das der österreichischen ZuIassung zu Grunde liegt, bemängelt, dass im Falle einer Endverdünnung D3 sowohl pharmakologische als auch homöopathische Wirkungen möglich gewesen seien, und auf Anfrage bei der Klägerin zwar nachträglich mitgeteilt worden sei, dass die Endverdünnung D6 betragen habe, das angefragte Protokoll der Herstellung und Zusammensetzung der Prüfarznei aber nicht übermittelt worden sei (Gutachten Seite 20, 43).

Ob die Arzneimittelprüfung gleichwohl in formaler Hinsicht entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Jahre 1995 durchgeführt wurde, wie der von der Klägerin eingereichten gutachterlichen Stellungnahme des Dr. Möllinger vom 17.4.2005/15.12.2005 zu entnehmen ist, bedarf letztlich aber keiner weiteren Klärung, weil nach den Aussagen des Gutachters das Arzneimittelbild von Reserpin nicht annähernd ausgeprüft ist (Gutachten, S. 6 Anm. 7, S. 10 Fazit 2).

Die vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung lassen, was für die Formulierung eines Anwendungsgebietes erforderlich ist, auch keinen nachvollziehbaren Rückschluss darauf zu, dass charakteristische Merkmale der Indikation durch gut bestätigte Charakteristika des Wirkstoffs bestätigt werden. Ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin ist ein solcher Rückschluss bereits deshalb nicht möglich, weil keine charakteristischen Symptome einer Hypertonie bestehen. Soweit nach Möllinger charakteristische Symptome des Bluthochdrucks durchaus benennbar sind, lässt sich nicht feststellen, inwieweit diese charakteristischen Prüfsymptomen des Wirkstoffs entsprechen.

Auch aus der von der Klägerin eingereichten Gegenüberstellung der von Schmidtramsl, Ostermayr und von Armin ermittelten Prüfsymptome mit denjenigen von Julian lässt sich zu Gunsten der Klägerin nichts herleiten. Danach bestehen zwar wesentliche Übereinstimmungen. Die Arzneimittelprüfung von Julian lag der Kommission D bei Monographieerstellung indes vor, die ermittelten Prüfsymptome rechtfertigten die Aufnahme von Hypertonie in das Homöopathische Arzneimittelbild von Reserpin aber nicht. Ausweislich der an das Bundesgesundheitsamt gerichteten Stellungnahme zur Nachbearbeitung der Monographie zu Reserpin von Dr. Herz vom 26.6.1990 konnte für das Arzneimittelbild von Reserpin der Blutdruck nicht als indikatives Kennzeichen herangezogen werden, weil bei der Arzneimittelprüfung sowohl Hypertonie als auch Hypotonie erwähnt wurden und das Fehlen therapeutischer Erfahrungen bemängelt wurde. Ent-sprechend vermag auch der Umstand, dass Rauwolfia serpentina vergleichbare Prüfsymptome aufweist, die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin nicht zu belegen. Dies bestätigt letztlich auch die von der Klägerin vorgelegte Stellungnahme von Möllinger, der ausführt, aus dem Arzneimittelbild von Rauwolfia serpentina könne nicht auf das von Reserpin geschlossen werden.

Die Klägerin hat bezogen auf den Wirkstoff Reserpin auch keine für die Erstellung eines homöopathischen Arzneimittelbildes erforderlichen Anwendungserfahrungen am Kranken vorgelegt. Anwendungserfahrungen am Kranken sind sowohl für die Erstellung des Arzneimittelbildes als auch für die Formulierung von Anwendungsgebieten von wesentlicher Bedeutung.

Vgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O.

Muss sich der Wirkstoff besonders bewährt haben, kann einer Arzneimittelprüfung am Gesunden für sich gesehen keine maßgebende Bedeutung zukommen.

Dass Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich nicht verzichtbar sind, gilt insbesondere auch für schwere Indikationen, da hier nicht ohne Weiteres von einer Similewirkung auszugehen ist. Ein Wirkstoff, der bei der Anwendung am Gesunden weit gestreute Symptome hervorruft, muss sich bei der Anwendung am Patienten, der diese Symptome nur ausschnittweise aufweist, nicht zwangsläufig bewähren. Soweit die Klägerin in ihrem Schreiben vom 17.6.1997 unter Bezugnahme auf Wiesenauer darlegt, dass in Fällen, in denen die Symptome einer Arzneimittelprüfung ausreichend charakteristisch seien, auch die Einzelkomponenten eines Arzneimittelbildes eine auf homöopathischen Kriterien basierende Therapie zuließen, ist dies ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin bereits deshalb nicht schlüssig, weil diese vorträgt, die Symptome einer Bluthochdruckerkrankung seien unspezifisch. Gerade in einem solchen Fall hätte es daher einer Anwendungsbeobachtung bedurft, mit der die Klägerin hätte bestätigen können, dass sich der Wirkstoff in dem diagnostisch abgrenzbaren Indikationsbereich besonders bewährt hat.

Ein Rückgriff auf allopathische Anwendungserfahrungen kommt nicht in Betracht. Die Klägerin bringt das Arzneimittel (werbewirksam) als homöopathisches Arzneimittel in den Verkehr. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination sind daher allein nach Maßgabe der homöopathischen Therapierichtung zu prüfen. Der Umstand, dass Reserpin unstreitig in der Schulmedizin zur Blutdrucksenkung eingesetzt wurde bzw. wird, vermag insbesondere die für die Erstellung des Arzneimittelbildes maßgeblichen homöopathischen Erfahrungen am Patienten nicht zu ersetzen. Abgesehen davon dürften die schulmedizinischen Erfahrungen bei Monographieerstellung bekannt gewesen sein, da Reserpin ausweislich der Erklärungen der Klägerin im Schreiben vom 17.6.1997 bereits ab 1950 zur Blutdrucksenkung eingesetzt wurde, wobei - so die Klägerin - als Stand des Wissens gilt, dass niedrige, nebenwirkungsfreie Dosen von Reserpin keine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.

Der Stellungnahme von Schmidtramsl zu § 22 Abs. 3a AMG vom 16.8.1996, die auf die Arzneimittelprüfung von Reserpinum und die Ähnlichkeit mit Rauwolfia serpentina Bezug nimmt, ist nach alledem - ohne dass es für eine solche Feststellung der Einholung eines Sachverständigengutachtens bedarf - ebenfalls kein ausreichender positiver Beitrag für den Wirkstoff Reserpin zu entnehmen.

Den von der Klägerin mit Schreiben vom 19.8.1996 zitierten Arzneimittelbildern und Indikationsempfehlungen zu Reserpin von Dorcsi, Metzger, Stauffer und Voisin enthalten gleichfalls keine weiteren hinreichenden Erkenntnisse, weil in diesen lediglich auf Rauwolfia serpentina verwiesen wird. Spezifische, die homöopathische Wirksamkeit von Reserpin bei Bluthochdruck bestätigende Literatur hat die Klägerin innerhalb der dreijährigen Mangelbeseitigungsfrist ebenfalls nicht vorgelegt.

Ausgehend hiervon ist - ohne dass es hierzu der von der Klägerin begehrten Einholung eines Sachverständigengutachtens zu den Stellungnahmen von Schmidramsl bedarf - festzustellen, dass es an einer fristgerechten ausreichenden Begründung für einen Beitrag Reserpins zur positiven Beurteilung des Arzneimittels fehlt.

Die Klägerin war mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen nach Ablauf der Frist mit Wirkung für das weitere Verwaltungsverfahren und das gerichtliche Verfahren ausgeschlossen.

Bereits aus dem Wortlaut des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ergibt sich, dass im Falle einer nicht fristgerechten Mangelbeseitigung die Zulassung zwingend zu versagen ist. Hieraus folgt, dass der Zulassungsbehörde nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist keinerlei Ermessen zusteht, weitere Mängelbeseitigungsversuche zu berücksichtigen. Aufgrund des eindeutigen Wortlauts gilt dies selbst dann, wenn sie mit der Bearbeitung noch nicht begonnen hat oder die Entscheidung nicht unangemessen verzögert wird.

Vgl. Brixius /Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, 2004, § 105 Abs. 5 9.3.3, a. A. Sander, a. a. O., § 105 AMG, Anm. 16; bei Vorliegen geringfügiger Mängel, ebenso VG Berlin, Urteil vom 30.3.2000 - 14 A 404/97 -.

Wird die Klarheit verbürgende Frist des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG durchbrochen, ist eine Grenze, jenseits derer verspätete Mängelbeseitigungsversuche nicht mehr zu berücksichtigen sind, nur schwer zu ziehen. Sie stünde damit letztlich wieder zur Disposition der Zulassungsbehörde; dieses Ergebnis widerspräche der gesetzlichen Regelung.

Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 17.6.1980 - 7 C 101.78 -, BVerwGE 60, 297, zu § 3 AtAnlV.

Wegen der dem pharmazeutischen Unternehmer obliegenden Verpflichtung, vollständige Unterlagen einzureichen, sind die durch Präklusion ausgeschlossenen Mängelbeseitigungsversuche auch nicht von Amts wegen zu berücksichtigen.

Nach Wortlaut als auch nach Sinn und Zweck der Regelung erstreckt sich die Präklusion ebenfalls auf das gerichtliche Verfahren.

Offengelassen: OVG NRW, Urteil des Senats vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O.; zur Erstreckung einer Präklusion auf das gerichtliche Verfahren vgl. BVerwG, Beschluss vom 11.2.2000 - 4 VR 17.99 - zu § 17 Abs. 4 Satz 1 FStrG, sowie Urteil vom 17.7.1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV.

Bereits der Wortsinn spricht für diese Rechtsfolge. Er lässt nicht den Rückschluss zu, es handele sich nicht um eine endgültige Wirkung auch für das gerichtliche Verfahren beanspruchende Versagung. Hätte der Gesetzgeber nur eine auf das Verwaltungsverfahren bezogene Ausschlusswirkung gewollt, so hätte er die Rechtsfolge der Zulassungsversagung als selbstverständliche Konsequenz nicht besonders zu normieren brauchen.

Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 17.7.1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV.

Bestätigt wird dies durch die abweichende Formulierung des Gesetzgebers in § 25 Abs. 4 a.F. AMG, wo es lediglich heißt, "wird den Mängeln nicht abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen". Während der Gesetzgeber für den Anspruch auf Nachzulassung zwingend eine fristgerechte Mängelbeseitigung fordert, folgt aus dem Wortlaut der Regelungen für das Zulassungsverfahren, dass die Zulassung - ohne eine zeitliche Komponente vorzugeben - zu versagen ist, wenn den Mängeln nicht abgeholfen wird. Zwar hat der Gesetzgeber auch hier der zuständigen Behörde die Verpflichtung auferlegt, dem pharmazeutischen Unternehmer eine - allerdings in das behördliche Ermessen gestellte, verlängerbare (§ 31 Abs. 7 VwVfG) - Frist zu gewähren. Allerdings ist nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 4 AMG für die Versagung allein die fehlende Mängelbeseitigung, nicht aber die nicht fristgerechte Mängelbeseitigung Voraussetzung. Dies hat zur Folge, dass im Anwendungsbereich des § 25 AMG in der bis zum Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung Mängelbeseitigungsversuche noch im gerichtlichen Verfahren Berücksichtigung finden konnten.

Auch der Vergleich der Formulierung des Wortlauts des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG mit der Formulierung des § 25a AMG in der Fassung des Vierten Änderungsgesetzes bestätigt die Präklusionswirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG, denn dort heißt es lediglich, "Bei Beanstandungen im Sinne des Abs. 1 hat der Sachverständige dem Antragsteller Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb von drei Monaten abzuhelfen". Gesetzlich vorgegebene Sanktionen werden an die fehlende Mängelbeseitigung nicht geknüpft. Wäre es allein die Absicht des Gesetzgebers gewesen, dem pharmazeutischen Unternehmer vor Versagung der Zulassung Gelegenheit zu geben, bestehende Mängel auszuräumen, hätte es lediglich einer dem Wortlaut des § 25a AMG entsprechenden Formulierung bedurft.

Sinn und Zweck der Regelung sprechen gleichermaßen für eine Ausschlusswirkung für das gerichtliche Verfahren. Zwar lässt sich den Gesetzesmaterialien zu Art. 3 § 7 AMNG, der in Absatz 5 eine § 105 Abs. 5 AMG entsprechende Regelung enthielt, ausdrücklich nichts entnehmen. Allerdings folgt aus der Begründung des Ausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit zu Art. 3 § 7 AMNG, dass die Kommissionen nach § 24 Abs. 5b AMG das wissenschaftliche Erkenntnismaterial binnen zwölf Jahren nach dem Inkrafttreten des Gesetzes aufbereitet haben würden, so dass den pharmazeutischen Unternehmern aufgrund der durch Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 75/319/EWG (ABl. Nr. 147 S. 13) vorgegebenen Umsetzungsfrist von 15 Jahren noch eine dreijährige Frist zur Behebung von Mängeln verblieb.

Vgl. BT-Drucks. 7/5091, S. 22.

Die Zulassung weiterer Mängelbeseitigungsversuche im Verwaltungsverfahren nach Ablauf der dreijährigen Mängelbeseitigungsfrist hätte aber zwangsläufig zu einer der Richtlinie widersprechenden Überschreitung der Umsetzungsfrist geführt, deren Einhaltung der Gesetzgeber sicherstellen wollte.

Überdies ist es sinnlos, die Präklusion im Verwaltungsverfahren für rechtens zu erklären, im gerichtlichen Verfahren ein unbegrenztes Nachschieben zu erlauben, obwohl der pharmazeutische Unternehmer im Verwaltungsverfahren hinreichend auf die Entscheidung hätte Einfluss nehmen können. Die Berechtigung, weitere Mängelbeseitigungsversuche zuzulassen, würde die Prüfung der Zulassungsvoraussetzungen von der sachnäheren Behörde auf das Gericht verlagern. Die Gerichte haben solche Feststellungen und Bewertungen auf ihre Rechtmäßigkeit zu überprüfen, nicht aber ihre eigenen Bewertungen an deren Stelle zu setzen. Diese Prüfungsabfolge, die im Einklang mit dem Grundsatz der Gewaltenteilung steht, wäre durchbrochen, wenn im Verwaltungsverfahren nicht oder verspätet vorgebrachte Mängelbeseitigungsversuche im gerichtlichen Verfahren zu berücksichtigen wären, obwohl sie im Verwaltungsverfahren hätten vorgebracht und abschließend geklärt werden können.

Vgl. auch BVerfG, Beschluss vom 8.7.1982 - 2 BvR 1187/80 -, BVerfGE 61, 82, zu § 7 Abs. 2 Nr. 3 AtomG.

Die Fristsetzung wäre letztlich auch bedeutungslos. Der pharmazeutische Unternehmer könnte ohne jegliche Konsequenz die ihm gesetzte Frist missachten und das Nachzulassungsverfahren durch das erstmalige Vorlegen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung im verwaltungsgerichtlichen Verfahren, sogar noch in der mündlichen Verhandlung, in die Länge ziehen.

Eine Präklusionswirkung annehmend: Brixius/Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5 9.3.1. und 9.3.2; VG Berlin, Urteile vom 17.8.2000 - 14 A 222/97 - und vom 30.3.2000 - 14 A 404/97 -, juris.

Soweit das VG Berlin nunmehr, Urteil vom 11.1.2006 - 14 A 252/98 -, a.a.O., darauf verweist, dass § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG auch bei fehlender Annahme einer Präklusionswirkung sinnvoll sei, weil der Versagungsbescheid mit der Anordnung der sofortigen Vollziehung verbunden werden könne, wodurch verhindert werde, dass das Unternehmen seine Position auf dem Markt weiter ausübe, vermag dies nicht zu überzeugen, weil bereits Art. 3 § 7 Abs. 5 Satz 2 AMNG eine entsprechende Regelung enthielt und die Möglichkeit der Anordnung der sofortigen Vollziehung gemeinsam mit einer Regelung zum Wegfall des Widerspruchsverfahrens erst durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes in Abs. 5b des § 105 AMG aufgenommen wurde.

Eine abweichende Beurteilung rechtfertigt auch nicht der durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eingeführte Satz 3 des § 105 Abs. 5 AMG, der im Zusammenhang mit Satz 2 (Verkürzung der Mängelbeseitigungsfrist auf eine angemessene, in das Ermessen der Behörde gestellte Frist von maximal 12 Monaten) zu sehen ist. Nach Satz 3 ist nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.

§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG kommt keine eigenständige Bedeutung zu. Er enthält jedenfalls, soweit die Zulassungsbehörde dem pharmazeutischen Unternehmer zur Mängelbeseitigung die Höchstfrist von 12 Monaten gewährt hat, lediglich eine Klarstellung.

Vgl. Brixius /Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5, 9.5.2.

Der Gesetzgeber bezweckte mit der Einführung des Satzes 3 zunächst, das behördliche Zulassungsverfahren zu verkürzen. Beabsichtigt war aber auch, den Ausschluss weiterer Mangelbeseitigungsversuche im Nachzulassungsverfahren zu verhindern. Die Antragsteller sollten angehalten werden, von vornherein einen zulassungsreifen Antrag zu stellen.

Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.

In den Materialien finden sich zwar verschiedene Formulierungen, die darauf schließen lassen, dass der Gesetzgeber der Zehnten Novelle davon ausging, erstmals eine im bisherigen Recht noch nicht enthaltene Präklusionsmöglichkeit zu schaffen. So heißt es im Allgemeinen Teil der Gesetzesbegründung zum Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, vgl. BT- Drucks. 14/2292, S. 7, "Zur Straffung und damit zur Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens sind darüber hinaus weitere Änderungen der Vorschriften insbesondere über eine Änderung des Arzneimittels und eine Mängelbeseitigung während des laufenden Verfahrens erforderlich, damit die Entscheidung über die Nachzulassung so zügig wie möglich erfolgen kann". In der Einzelbegründung zu § 105 Abs. 5 AMG vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9, heißt es weiter: "Die Konzentration der Arbeiten auf die laufenden Nachzulassungsverfahren durch Ausschluss weiterer Mängelbeseitigungsversuche im Rechtsmittelverfahren ist zwingend notwendig, um in vertretbarem Zeitrahmen einen Abschluss der Nachzulassung zu erreichen."

Ob der Gesetzgeber die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG im Nachzulassungsverfahren angesichts einer bestehenden Praxis der Zulassungsbehörde und der VG, nachgereichte Unterlagen zu überprüfen, für erforderlich hielt, oder ob er davon ausging, ein Nachschieben sei zuvor bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung unbegrenzt zulässig gewesen, in diesem Sinne Meier/von Czettritz, Verfas-sungswidrigkeit von Präklusionsregelungen § 25 IV 3 AMG und § 105 V 3 AMG, PharmaR 2003, 333, kann letztlich dahinstehen, da die (nachträgliche) Interpretation der gesetzlichen Regelung durch den Gesetzgeber nicht geeignet ist, den Regelungsgehalt des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in Frage zu stellen.

Für die Anwendung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG bleibt bei Annahme einer präkludierenden Wirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ein eigenständiger Anwendungsbereich. Nach der Neuregelung ist ein Nachschieben von Unterlagen vor Ablauf der Höchstfrist zur Mängelbeseitigung wegen der Möglichkeit einer (auch rückwirkend gewährten) Fristverlängerung nach § 31 Abs. 7 VwVfG möglich. Hat die Zulassungsbehörde nicht die Mängelbeseitigungshöchstfrist gewählt, so tritt die Präklusion nicht bereits mit Ablauf der Frist, sondern mit der Entscheidung der Zulassungsbehörde ein.

Vgl. Brixius/Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5, 9.5.3.

Dies gilt jedenfalls dann, wenn die Behörde vor Ablauf der Höchstfrist entscheidet. Hierdurch tritt ein nochmaliger Beschleunigungseffekt ein.

Die Annahme einer Präklusion begegnet keinen verfassungsrechtlichen Bedenken. In der Rechtsprechung des BVerfG und des BVerwG ist geklärt, dass formelle und materielle Präklusionsfristen mit Art. 19 Abs. 4 GG und den Grundrechten - hier Art. 12 Abs. 1 GG, Art. 14 GG - verfassungsrechtlich grundsätzlich vereinbar sind. Dies gilt nicht lediglich für Präklusionen, mit denen Einwendungen am Verfahren beteiligter Dritter ausgeschlossen werden, sondern auch für Präklusionen die einen Antragsteller selbst betreffen (vgl. z.B. § 82 Abs. 1 Satz 3 AufenthG, § 25 Abs. 3 AsylVfG). Allerdings unterliegt der Gesetzgeber bei der Normierung von Präklusionsregelungen verfassungsrechtlichen Grenzen. Insgesamt darf der gerichtliche Rechtsschutz nicht unzumutbar erschwert werden. Im Einzelnen muss der Gesetzgeber mit der Präklusionsregelung legitime Ziele verfolgen und der Eingriff durch die Präklusionsregelung muss geeignet, erforderlich und verhältnismäßig sein. In verfahrensmäßiger Hinsicht muss die Präklusionsregelung wegen ihres Ausnahmecharakters und wegen der einschneidenden Folgen hinreichend klar sein. Ferner muss das Verwaltungsverfahren im Hinblick auf die Präklusion adäquat gestaltet sein.

Siehe z.B. BVerfG, Beschlüsse vom 9.2.1982 - 1 BvR 1379/80 -, NJW 1982, 1453, vom 8.7.1982 - 2 BvR 1187/80 -, a.a.O., vom 6.10.1982 - 2 BvR 304/82 -, NVwZ 1983, 27, vom 14.4.1987 - 1 BvR 162/84 -, NJW 1987, 2003; vom 26.4.1995 - 1 BvL 19/94, 1 BvR 1454/94 -, BVerfGE 92, 262, vom 24.1.2005 - 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; BVerwG, Urteile vom 17.7.1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O., vom 24.5.1996 - 4 A 38.95 -, NVwZ 1997, 489, vom 23.4.1997 - 11 A 7.97 -, BVerwGE 104, 337 und Beschluss vom 17.10.2005 - 7 BN 1.05 -, NVwZ 2006, 85; vgl. ferner OVG NRW, Beschluss vom 19.4.2007 - 13 A 2975 -, PharmR 2007, 200; kritisch Meier/von Czettritz, a.a.O.

Diesen verfassungsrechtlichen Anforderungen genügt § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG. Die Vorschrift dient der Vereinfachung und Beschleunigung des arzneimittelrechtlichen Nachzulassungsverfahrens. Dies sind verfassungsrechtlich legitime Ziele, zumal das Arzneimittelzulassungsverfahren hochkomplex ist und eine ausgedehnte Beschäftigung der Behörde in einem einzelnen Zulassungsverfahren bei begrenzter Personalkapazität die gebotene zügige Bearbeitung anderer Zulassungsanträge beeinträchtigt. Ferner muss es auch dem Bestreben des pharmazeutischen Unternehmers entsprechen, schnell in den Besitz der notwendigen Zulassung zu gelangen. Die zügige Abarbeitung der Nachzulassungsverfahren entspricht - wie oben ausgeführt - überdies europäischen Vorgaben.

Zur Erreichung dieser Ziele ist die Vorschrift geeignet, denn hierdurch werden die pharmazeutischen Unternehmer angehalten, mangelfreie Nachzulassungsanträge im Interesse eines zügigen Zulassungsverfahrens innerhalb einer angemessenen Frist vorzulegen. Der Hinweis von Meier/von Cettritz, vgl. a.a.O. zu § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG, wonach eine materielle Präklusion und der Verweis auf ein neues Zulassungsverfahren zu einer höheren Belastung der Behörde führe, steht der Geeignetheit nicht entgegen. Die Präklusion ist zur Erreichung des Ziels, das Nachzulassungs-verfahren zügig abzuschließen, geeignet. Da es dem Interesse des pharmazeutischen Unternehmers entsprechen wird, die Zulassung bereits im Nachzulassungsverfahren zu erlangen, dürfte im Regelfall davon auszugehen sein, dass dieser die erforderlichen Anstrengungen zur Mängelbeseitigung anstellt, sodass der Verweis auf ein weiteres Zulassungsverfahren lediglich in Ausnahmefällen in Betracht kommen wird.

Die Vorschrift ist erforderlich, da ein milderes, gleich effizientes Mittel nicht ersichtlich ist. Eine andere Regelung öffnet einem unbegrenzten Nachschieben im Verwaltungs- und Klageverfahren Tür und Tor.

Die Regelung ist auch verhältnismäßig. Einerseits verfolgt der Gesetzgeber mit der Regelung gewichtige öffentliche Interessen, andererseits belastet er den antragstellenden pharmazeutischen Unternehmer nicht unangemessen. Diesem obliegen von Beginn des Nachzulassungsverfahrens an Mitwirkungspflichten. Zur Erfüllung dieser Pflichten wird er durch das Beanstandungsverfahren angehalten; erst wenn er trotz Beanstandung und Fristsetzung den Mängeln der Unterlagen nicht abhilft, trifft ihn die Präklusionsregelung. Dem pharmazeutischen Unternehmer wird auch hinreichend Zeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Reicht er - wie hier - erst kurz vor Ablauf der Frist Unterlagen zur Mangelbeseitigung ein, fällt es in seinen Verantwortungsbereich, nicht fristgerecht mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen auf Beanstandungen reagieren zu können. Die Regelung führt letztlich auch nicht zu einem endgültigen Rechtsverlust für den Antragsteller, denn ihm verbleibt die Möglichkeit, einen neuen Zulassungsantrag zu stellen. Dies mag für ihn kosten- und zeitintensiv sein. Es ist aber von ihm selbst zu verantworten, wenn er trotz Beanstandung nicht in der Lage ist, seinen gesetzlichen Verpflichtungen fristgerecht nachzukommen.

Die Präklusionsregelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist auch hinreichend klar formuliert. Sie bezieht sich für den pharmazeutischen Unternehmer eindeutig erkennbar auf den Fall, dass eine Beanstandung nach § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG ausgesprochen und die Beseitigungsfrist fruchtlos verstrichen ist. Auch ist die Wirkung der Präklusion eindeutig für das konkrete Nachzulassungsverfahren angeordnet. Dass die Präklusion in das gerichtliche Verfahren wirkt, ergibt sich hinreichend deutlich aus dem Wortlaut sowie dem oben benannten Sinn und Zweck der Regelung. Einer ausdrücklichen Belehrung darüber, dass die Präklusion im verwaltungsgerichtlichen Verfahren gilt, bedarf es nicht, zumal die gesetzliche Regelung nicht von dem abweicht, was der pharmazeutische Unternehmer vernünftiger Weise in Rechnung stellen muss.

Vgl. entsprechend zu § 3 Abs. 1 AtAnlV: BVerwG, Urteil vom 17.7.1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O., sowie bestätigend BVerfG, Beschluss vom 8.7.1982 - 2 BvR 1187/80 -, BVerfGE 61, 82; BVerfG, Beschluss vom 6.10.1982 - 2 BvR 302/82 -, a.a.O.

Schließlich ist die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG verfahrensmäßig so eingebunden, dass der Rechtsschutz des pharmazeutischen Unternehmers nicht unzumutbar verkürzt wird. Diesem wird im Verwaltungsverfahren eine angemessene Zeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Anforderungen, die er während dieser Zeit nicht oder nur mit großen Schwierigkeiten erfüllen kann, bestehen nicht.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 19.4.2007 - 13 A 2975/06 -.

Da der betroffene Unternehmer ausreichend Gelegenheit hatte, sich zu allen wichtigen Punkten zur Sache zu äußern, stellt die Präklusion mit Wirkung für das gerichtliche Verfahren auch keine unzumutbare, gegen Art. 103 Abs. 1, Art. 19 Abs. 4 GG verstoßende Erschwerung der Rechtsschutzmöglichkeiten dar.

Vgl. BVerfG, Beschluss vom 24.1.2005 - 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; kritisch Meier/von Czettritz, a.a.O.

Hiervon ausgehend war die Klägerin, die im Mängelbescheid auf die Versagung der Zulassung bei nicht fristgerechter Mängelbeseitigung hingewiesen worden war, mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen präkludiert. Die Beklagte war zudem nicht berechtigt, mit Schreiben vom 18.4.1997 eine neue Frist zur Beseitigung bereits gerügter Mängel zu gewähren. Eine solche hat sie, wie das VG zutreffend ausgeführt hat, auch nicht gesetzt. Anhaltspunkte dafür, dass mit diesem Schreiben die mit Bescheid vom 20.8.1993 erfolgte Fristsetzung aufgehoben werden sollte, lassen sich dem Schreiben ebenfalls nicht entnehmen.

Da der Klägerin die Nachzulassung zu Recht wegen der unzureichenden Kombinationsbegründung versagt wurde, kann dahinstehen, ob die weiteren Mangelrügen im Schreiben vom 20.8.1993 zu Recht erfolgt sind. Dahinstehen kann insbesondere, welchen weiteren Anforderungen die Kombinationsbegründung genügen muss, insbesondere ob sie den Beurteilungsrichtlinien der Kommission D genügt, wonach Indikationsaussagen für schwere Erkrankungen nur auf der Basis wissenschaftlich bewertbaren speziellen Erkenntnismaterials für die jeweilige fixe Kombination akzeptiert werden können. Ob im Hinblick auf § 104 Abs. 4a Satz 2 AMG klinische Prüfungen des homöopathischen Arzneimittels oder des einzelnen Wirkstoffs in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung gefordert werden können, wie sie nunmehr nach den abgestuften Kriterien der Kommission D für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 9.10.2002 (hier wäre nach Grad IIIb mindestens eine klinische Prüfung erforderlich) verlangt werden, braucht daher nicht entschieden zu werden.

Die Klägerin kann auch nicht nach § 105 Abs. 4c AMG beanspruchen, dass ihr wegen der während des Klageverfahrens am 5.11.2007 in Österreich erteilten Zulassung E. für leichte Formen der Hypertonie (mit Rezeptpflicht) eine Verlängerung der inländischen Zulassung erteilt wird. Dabei kann dahinstehen, ob die Anwendung des § 105 Abs. 5c AMG bereits wegen des Vorliegens des Versagungsgrundes des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ausscheidet.

Vgl. hierzu VG Köln, Urteil vom 4.12.2007 - 7 K 583/05 -.

Eine Verlängerung der Nachzulassung kommt jedenfalls deshalb nicht in Betracht, weil der Klägerin die Zulassung in Österreich nicht nach der Richtlinie 2001/83/EG, sondern nach Maßgabe des § 13 des österreichischen AMG erteilt wurde. Überdies findet das Anerkennungsverfahren nach § 105 Abs. 4c AMG keine Anwendung auf homöopathische Arzneimittel. Sowohl nach der im Zeitpunkt der Einführung des § 105 Abs. 4c AMG durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung des § 25 Abs. 5a-5c AMG als auch nach § 25b AMG in der Fassung des Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29.8.2005 (BGBl. I S. 2570) findet das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden (§ 25 Abs. 5e AMG a.F.), sofern diese Arzneimittel - was hier der Fall ist - dem Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen (§ 25b Abs. 6AMG).

Dem entspricht es, dass auch nach Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG die Regelungen über die gegenseitige Anerkennung nach Art. 28 bis 34 nicht für homöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG gelten, weil den jeweiligen Mitgliedstaaten hier die Möglichkeit offen steht, entsprechend der eigenen Grundsätze und der besonderen Merkmale der homöopathischen Medizin besondere Regelungen zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit einzuführen.

§ 105 Abs. 4c AMG enthält für das Nachzulassungsverfahren Sondervorschriften, ohne den sachlichen Anwendungsbereich der § 25 Abs. 5a-e AMG a.F. bzw. § 25 b AMG zu erweitern. Dies bestätigt die amtliche Begründung zu § 105 Abs. 4c AMG. Danach wollte der Gesetzgeber mit der Regelung des § 105 Abs. 4c AMG das Prinzip der Zulassungsanerkennung ausländischer Genehmigungen für das Nachzulassungsverfahren nutzbar machen, ohne ein reguläres Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach § 25 Abs. 5a bis c AMG durchzuführen.

Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.

Schließlich war die Beklagte auch nicht gehalten, die Nachzulassung unter Auflagen zu erteilen. Die Versagung der Zulassung war, wie das VG zutreffend ausgeführt hat, nicht ermessensfehlerhaft, weil die Beklagte die Erteilung von Auflagen nicht in Erwägung gezogen hat.

Ende der Entscheidung